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热门推荐: HL-085 科州制药 MEK抑制剂
作者:忆 来源:药渡Daily
2023-02-08
RAS/RAF基因突变广泛存在于肿瘤患者中,而MEK 抑制剂是针对RAS/BRAF基因突变的重要靶向药物,其单独使用或与其他药物联合使用可以起到很好的肿瘤治疗效果。虽然已获批的MEK1/2抑制剂仅4款,且具体销售额未知,但MEK抑制剂的市场潜力被国内外多家药企看重,期待未来可以有更多的MEK抑制剂获批上市。

       1月29日,CDE官网显示,上海科州药物研发有限公司(科州制药)「妥拉美替尼(HL-085)胶囊」拟纳入优先审评,用于治疗既往接受过免疫治疗的NRAS突变的晚期黑色素瘤。

       黑色素瘤是由黑色素细胞恶性转化产生的恶性程度极高的皮肤癌,素有“癌中之王”之称,是一种死亡率高、转移率高、治疗难度大的恶性肿瘤。黑色素瘤大多原发于皮肤,好发足部、下肢,其次是躯干、头颈部和上肢,也可起源于眼、鼻腔等处。据统计,中国每年黑色素瘤新发病例近2万人,发病率呈逐年上升趋势,每年死亡患者多达3800例,占所有亚洲患者的1/3,居亚洲首位。

       RAS是人类癌症中存在最广泛的常见致癌基因之一,广泛存在于多种肿瘤组织,且多发生于癌症早期。RAS蛋白是一种分子开关,与三磷酸鸟苷(GTP)结合时呈激活状态,与二磷酸鸟苷(GDP)结合呈关闭状态。通过这两种形式之间的切换,RAS蛋白调控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在内的多个下游通路,从而影响细胞的生长分化以及肿瘤的发生和发展。

       RAS家族有3种主要亚型:KRAS、HRAS、NRAS,其中KRAS是最常见的突变基因,多见于肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤,NRAS多见于黑色素瘤、急性髓性白血病及结直肠癌等。

       妥拉美替尼(HL-085)是科州制药自主研发的一种针对NRAS突变的ATP非竞争性MEK抑制剂。HL-085可以提高化合物与MEK的亲和力,体外对MEK的抑制活性相较 Selumetinib 和 MEK162 提高了近 6 倍,且对其它激酶没有抑制作用。

       BMC Med上发布的该药治疗携带NRAS突变晚期黑色素瘤的多中心的1期临床研究结果显示:HL-085对携带NRAS突变的晚期黑色素瘤患者显示出可接受的耐受性和可观的临床活性。

       此外,HL-085被开发用于治疗NF1突变型丛状神经纤维瘤,以及非小细胞肺癌、结肠癌等存在RAF或RAS突变的恶性肿瘤。

    关于MEK抑制剂

       MEK(丝裂原细胞外激酶)靶点属于MAPK通路,是RAS和RAF的下游应答因子,通过酪氨酸和苏氨酸2个调节位点的磷酸化激活下游的ERK。研究发现,RAS—RAF—MEK—ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路,存在于大多数细胞中,可参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。当该通路上基因发生突变而活化时,该通路会被异常持续激活,导致细胞增殖不受限,而形成肿瘤细胞。

       MEK家族有MEK1和MEK2两个成员,这两者近85%的相同基因序列,生物学功能类似。抑制MEK活性可以阻断下游通路的方式实现上游基因变异引起的异常活化,从而发挥抗肿瘤作用。

       目前,全球已批准4款MEK1/2抑制剂,其中曲美替尼于2022年3月在国内被批准联合达拉非尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC,司美替尼用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的1型神经纤维瘤病(NF1)的上市申请正在国内接受优先审评。

全国已获批的MEK1/2抑制药

全国已获批的MEK1/2抑制药

       01

       曲美替尼最早由GSK开发于2013年上市,2015年转让给诺华,2022年曲美替尼与达拉非尼的销售额总和为16.93亿美元。

       02

       比美替尼是Array BioPharma开发的一款口服MEK抑制剂,2018年年6月被FDA批准用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。2019年6月,辉瑞斥资114亿美元通过收购Array BioPharma将比美替尼多款药物纳入囊中。2020年4月,FDA批准比美替尼联合Erbitux(西妥昔单抗)用于治疗先前治疗后病情进展、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)。

       03

       考比替尼最早于2015年被FDA批准联合Zelboraf(vemurafenib,维罗菲尼),用于治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的晚期黑色素瘤。2022年11月,该药又被FDA批准用于治疗患有被称为组织细胞肿瘤(HN)的血液疾病家族的成年患者。这些疾病包括Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。

       04

       司美替尼是一种口服选择性MEK1/2抑制剂,2020年4月被FDA批准用于治疗2岁及2岁以上的1型神经纤维瘤病(NF1)儿童患者,这些患者携带有表现出症状和/或进行性,不能通过手术治疗的丛状神经纤维瘤(PN)。

       此外,目前全球还有多款在研MEK抑制剂,详见下表。这些在研MEK抑制剂大多处于1期临床和2期临床,而且出现了外用剂型,如NFX-179。我国药企也积极布局MEK抑制剂领域,如复星医药、基石药业、恒瑞医药。

全球部分在研MEK抑制药

全球部分在研MEK抑制药

       01

       Pimasertib是口服、高选择性MEK 1/2小分子变构抑制剂。2021年2月,Day One Biopharmaceuticals与默克签订全球许可协议,共同合作开发和商业化Pimasertib以及MSC2015103B。

       02

       NFX-179是一种创新外用“软性”(代谢不稳定)MEK抑制剂,2021年被FDA授予NFX-179治疗1型皮肤神经纤维瘤病的孤儿药资格认定。局部外用NFX-179凝胶治疗1型神经纤维瘤病的2a期临床试验结果显示:剂量为0.5%的NFX-179凝胶对驱动皮下神经纤维瘤增长的生物标志物p-ERK的抑制效果最好,使p-ERK水平降低了47%。此外,通过28天的治疗,试验组就观察到了患者肿瘤体积缩小,0.5% NFX-179组中有22%的患者肿瘤体积平均缩小至少50%。

       03

       FCN-159是复星医药自主研发的口服有效的MEK1/2抑制剂。与曲美替尼相比,FCN-159对活化的MEK1和MEK2的选择性高出10倍以上,并且在两种具有NRAS突变的患者来源的异种移植(PDX)模型中显示出显著的抗肿瘤生长抑制作用。目前,FCN-159在研适应症包括恶性黑色素瘤、I型神经纤维瘤、低级别脑胶质瘤和动静脉畸形。

       04

       E6201是一种ATP竞争性MEK抑制剂。临床前研究显示:E6201在BRAF V600突变黑色素瘤细胞系中表现出较好的药效活性,并具备出色的大脑分布特征和血脑屏障转运体的最小CNS流出。在之前完成的临床1期试验中,E6201在转移性黑色素瘤患者中呈现出活性,包括两名脑转移患者,其中一名患者保持了持续超过10年出色的持久反应。

       05

       ABM-168是一种高选择性的MEK1/2抑制剂。体内药效研究结果表明,ABM-168单独使用或与其他药物联合使用在胶质母细胞瘤原位模型、人源黑色素瘤颅内/心内模型、结肠癌皮下移植模型、结肠癌原位肿瘤模型以及胰 腺癌肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性,能有效抑制多种RAS、RAF和NF1突变的癌细胞系的增殖,且具有优秀的穿透血脑屏障的能力,可有效杀伤脑转移癌细胞或恶性脑肿瘤细胞。

  总结

       ANNUAL REPORT

       RAS/RAF基因突变广泛存在于肿瘤患者中,而MEK 抑制剂是针对RAS/BRAF基因突变的重要靶向药物,其单独使用或与其他药物联合使用可以起到很好的肿瘤治疗效果。虽然已获批的MEK1/2抑制剂仅4款,且具体销售额未知,但MEK抑制剂的市场潜力被国内外多家药企看重,期待未来可以有更多的MEK抑制剂获批上市。

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