急性髓系白血病（AML）

       白血病，也就是我们常说的血癌，是由造血干细胞克隆性增殖所导致的恶性血液疾病。而急性髓系白血病是较为常见的白血病类型之一，一般占急性白血病的70%~80%。患该疾病的老人（65岁以上）有70%会在诊断后的一年内会死亡，死亡较快并且死亡率较高。而AML的致病机制是较为复杂的，受多方面的影响，例如化学物质、放 射性物质、遗传因素、基因突变、信号通路异常、表观遗传调控、白血病微环境或免疫失衡等。今天将通过本篇文章重点讲述全球第一款Bcl-2抑制剂针对AML的靶向治疗。

AML目前治疗手段

       AML常见的治疗手段为最初始阿糖胞苷化疗，后又发展为造血干细胞移植。但是使用传统疗法的患者5年总生存率（OS）都较低，60岁以下患者OS为40%，60岁以上患者5年OS更是仅为10% ~ 20%。但在过去的几十年中，由于技术的停滞不前，所以一直也没有更好的治疗手段，但是从2016年起AML的治疗迎来突破，FDA相继批准了多款治疗AML的药物，并且有较好的临床效果，下表为一些用于治疗AML的药物。小编通过本篇文章来着重讲述Bcl-2靶点与全球首 款Bcl-2抑制剂Venetoclax（维奈克拉片）。

       表1部分用于治疗AML药物（引自参考文献6）

 Bcl-2靶点

       B细胞淋巴瘤2蛋白（Bcl-2）家族具有抑制或促进凋亡的作用，其中Bcl-2等蛋白抑制凋亡，Bax等蛋白促进凋亡。由于Bcl-2影响细胞凋亡，所以一直是治疗癌症的主要靶点的研究目标，至今发现该靶点也已经接近40年。Bcl-2的主要作用是调节细胞凋亡。在AML中Bcl-2的高表达会导致患者的康复效果较差，抗凋亡Bcl-2的过度表达将导致在化疗期间AML细胞难以根除，产生耐药性。

 全球首 款Bcl-2抑制剂

       Venetoclax

       Venetoclax（维奈克拉片）是由艾伯维公司研发，2016年4月11日，经FDA批准上市，为全球第一款Bcl-2抑制剂，该药不仅为Bcl-2蛋白抑制剂的同类首 创药物，也是蛋白-蛋白相互作用领域首 个获批的小分子药物，具有里程碑意义。2020年12月2日，维奈克拉片在我国获得批准，与阿扎胞苷联合使用治疗75岁以上急性髓系白血病患者。

       Venetoclax对Bcl-2的BH3结合域具有高亲和力，可以通过抑制AML细胞中Bcl-2的高表达，从而促进细胞凋亡和抑制细胞增殖。Venetoclax可用于慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤的治疗。目前该药物有10 mg、50 mg以及100 mg共3种规格。初始剂量为第一周每天1次，每次20 mg，经5周剂量爬坡后可达到每天400 mg的剂量。

（1）药代动力学

       Venetoclax给药后5-8小时达到最大血浆浓度，单次口服给药后消除半衰期 范围为17-41小时。该药物生物利用度受食物影响，主要通过CYP3A途径和肝 脏/粪便系统代谢。因此，严重肝病患者的AUC要比无肝病患者的高2.5倍左右。与中度或强 CYP3A抑制剂和诱导剂共同给药可能需要调整剂量，应避免在剂量增加期间进行。

     （2）临床数据

       作为中国乃至于全球第一款获批Bcl-2抑制剂，预示着全球的急性髓系白血病治疗正式来到了靶向治疗的时代，而Venetoclax的临床数据也备受关注。根据Venetoclax的临床3期结果显示，Venetoclax的中位OS可达到14.7个月，对照组为9.6个月，试验达到了维奈托克的OS优势的主要终点。维奈托克还提高了CR，CR分别为36.7%和17.9%，达到了关键的次要终点。此外，中位无进展生存期（PFS）维奈托克为22.4个月，安慰剂组为11.5个月，达到试验的主要终点。

    （3）适应症

       目前Venetoclax主要获批了三个适应症，分别为治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病二线药物、联合rituximab作为治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的二线药物以及联合阿扎胞苷或地西他滨治疗急性髓系白血病的一线药物。

（4）耐药性

       耐药性产生的机理多种多样，并且至今也没有完全研究透彻。AML细胞对Bcl-2抑制剂产生耐药性的机制为AML细胞依赖MCL-1抗凋亡蛋白。由于Venetoclax减少了Bcl-2与BIM的结合，所以游离性BIM增加，BIM与MCL-1在MCL-1过表达的环境中结合增加，导致了BIM与BAX/BAK结合降低，从而抑制了细胞凋亡能力。

       通过全基因组CRISPR/Cas9筛选结果显示TP53、BAX和PMAIP1基因的失活也会导致AML细胞系对Venetoclax产生耐药性。耐药性的产生一直是我们不得不面对的问题，可以通过联合药物治疗或者其他方法，看是否能解决耐药性的问题。

（5）市场

       Venetoclax 2018年全球销售额约为3.4亿美元，2021年已经达到18.2亿美元。Venetoclax虽不如伊布替尼的百亿美元市场，但是Venetoclax的潜力也不容小觑，未来Venetoclax的巅峰很可能会突破60亿美元。所以国内外公司也都在积极布局Bcl-2市场，争取未来抢得一块蛋糕。

Venetoclax首进医保

       Venetoclax（维奈克拉片）自从通过2022年国家医保药品目录谈判初审后就一直备受瞩目。虽然目前我国医保中已经收纳了一些用于治疗急性髓系白血病（AML）的药物，但是这些药物都是非靶向的，急性髓系白血病的靶向药物在Venetoclax纳入医保前一直是空白的。而通过初审后，艾伯维也表达出了十分的诚意，艾伯维公司在2022年先后两次降价销售维奈克拉，而2023年1月18日医保目录更新后，维奈克拉片也不出意外的正式纳入医保。

Bcl-2靶点布局企业

       目前全球有多家公司布局Bcl-2靶点，我国有亚盛医药、百济神州、复星医药以及诺诚健华等公司布局。目前亚盛医药的APG-2575处于领先地位，目前已进行至临床2期阶段。2022年欧洲血液学协会年会，亚盛医药公布了一些APG-2575的临床数据，其中临床1期数据显示，APG-2575在剂量爬升至800mg/天时仍具有良好的耐受性，下表为一些布局Bcl-2的公司以及研发进度。

       表2 部分在研Bcl-2抑制剂

总结

       选择性靶向Bcl-2过表达已被证明是一种治疗AML等多种血液恶性肿瘤的有效方法方法。对于许多患者，尤其是那些患有高危疾病的患者，以维奈托克为基础的疗法比传统的化学免疫疗法更有效且耐受性更好。并且维奈托克目前也成功进入医保，相信用药成本将会大幅减小。而且国内许多公司也布局了Bcl-2靶点，相信随着时间以及科学的发展，将会有更多安全、有效、价格便宜的好药涌现。

 参考文献

       [1]Review of V enetoclax in CLL, AML and Multiple Myeloma.

       [2]Venetoclax全球第一个Bcl-2抑制剂[J]. 临床合理用药杂志, 2016,9(14):1.

       [3]维奈托克治疗慢性淋巴细胞白血病的临床进展.

       [4]急性髓系白血病发生机制研究进展.

       [5]李孝贤, 刘仁帅, 方浩. Bcl-2:从靶标到上市药物的研究进展[J]. 药学学报, 2018, 53(4):9.

       [6]马家乐, 葛峥. 急性髓系白血病治疗药物临床研究新进展[J]. 药学进展, 2022(006):046.

       [7]陈凌云, 宋永平. Venetoclax在血液肿瘤中的最新研究进展[J]. 中国实验血液学杂志, 2020, 28(4):5.