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       4月3日，FDA加速批准Keytruda联合Padcev（Nectin-4 ADC）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

       值得注意的是，这是首 款一线治疗mUC的PD-1和ADC联合疗法。

       晚期尿路上皮癌一线治疗标准依然是铂类化疗，免疫疗法临床获益有限，但相当多患者不适合化疗。尽管FDA于2017年批准阿替利珠单抗一线治疗晚期尿路上皮癌，但鉴于mOS的未达到明显的显著性差异，罗氏于2022年底撤回该适应症。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mUC的KEYNOTE-361试验同样未达到OS和PFS的双重主要终点。

       此次，Keytruda联合Padcev一线治疗mUC的成功标志着这一领域的新突破，也标志着ADC药物正式切入一线mUC适应症。

       Nectin-4靶点

       Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是一种Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。

       但Nectin-4在多种肿瘤细胞中过度表达，如尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺癌、三阴乳腺癌等，有研究表明，60%膀胱癌样本中可见中高水平Nectin-4蛋白表达。

       肿瘤组织和正常组织中表达水平的差异，使得Nectin-4成为ADC药物研发领域一个备受关注的靶点。

       目前，全球仅一款Nectin-4 ADC获批上市，为Seattle Genetics和安斯泰来的Padcev，于2019年获FDA批准上市。国内处于临床阶段的Nectin-4 ADC共5款，Padcev于2023年3月向CDE递交了上市申请，百奥泰、石药集团、迈威生物、科伦博泰的Nectin-4 ADC处于Ⅰ期临床。

       表1 全球Nectin-4药物在研格局

       数据来源：药智数据

       Nectin-4药物一览

       （1）Padcev（EV，Enfortumab Vedotin）是全球首 款及唯一一款获批上市的Nectin-4 ADC药物，2019年获FDA批准先前接受过含铂化疗和一种PD-(L)1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症，于2023年4月获FDA批准联合K药一线治疗mUC适应症。

       2023年3月10日，Padcev的NDA申请获CDE受理，用于二线治疗mUC适应症。2022年，Padcev全球销售额达4.5亿美元，Nature预测Padcev的全球销售额有望在2026年达到35亿美元。

       表2 Padcev适应症一览

       数据来源：药智数据

       Padcev二线mUC适应症的获批基于一项名为EV-301的Ⅲ期试验。在2022ASCO上，Padcev更新了EV-301的2年随访结果，研究共纳入608例Ⅰa/mUC患者，随机分入EV组（n=301）或化疗组（n=307），随访23.7个月后，ORR分别为41.3%vs 18.6%，mOS分别为12.9m vs 8.9m，mPFS分别为5.5m vs 3.7m，EV组和化疗组治疗相关不良事件（TRAEs；93.9%vs 91.8%）和严重TRAEs（22.6%vs 23.4%）发生率相似。两组≥3级TRAEs的发生率均50%。总的来看，EV表现出显著且持久的生存优势。EV临床疗效显著，毒 性可耐受，维持其作为Ia/mUC标准治疗方案的地位。

       Padcev一线mUC适应症的获批基于一项名为KEYNOTE-869（EV-103）的Ⅱ期试验队列K的分析结果。研究纳入149例未经治疗的顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者，随机分入EV联合帕博利珠单抗组和EV组。截至2022年6月，EV联合帕博利珠单抗组和EV组的ORR为64.5%vs 45.2%，CR为10.5%vs 4.1%，mOS为22.3m vs 21.7m，mPFS为NR vs 8m。这一适应症的获批验证了PD-1联合ADC的潜力，一方面通过小分子毒素定向杀伤肿瘤细胞，另一方面激活T细胞消灭肿瘤细胞。

       （2）9MW2821是迈威生物利用国际领先的抗体偶联药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4 ADC创新药，用于治疗实体瘤。2022年7月，9MW2821获FDA批准IND，针对实体瘤患者开展临床试验。

       9MW2921具有结构稳定，组分均一，纯度高，易于产业化放大等药学特点。相较国内外同类型在研ADC品种，9MW2921在内吞活性，血浆稳定性，药物释放特性，旁观者杀伤效应等方面均得到显著改善与提升。

       体内药效研究表明，9MW2921显示了更好的肿瘤杀伤作用。食蟹猴、大鼠等动物安全性评价模型中，9MW2921的靶向相关毒 性以及脱靶毒 性均得到有效控制，显示其具有良好的药物安全性及药代特性。

       9MW2821示意图及作用机制

       图片来源：迈威生物

       （3）SYS6002是石药集团旗下一款Nectin-4 ADC，通过酶催化定点抗体偶联技术，能将有效的有丝分裂及制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，而其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。

       SY6002于2022年10月获CDE批准临床。2023年2月，SY6002成功出海，公司与Corbus Pharmaceuticals就SY6002在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威及瑞士的开发及商业化订立独家授权协议。根据协议条款，石药巨石生物将收取750万美元的首付款，并有权收取最多1.30亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款。

       （4）BAT8007是百奥泰开发的靶向Nectin-4的抗体药物偶联物(ADC)，拟开发用于实体肿瘤治疗。BAT8007由重组人源化抗Nectin-4抗体与毒 性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成。

       BAT8007具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性。同时，BAT8007具有较好的稳定性及安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒 性的风险。2022年9月，BAT8007获CDE批准开展临床试验。2023年3月，BAT8007完成首例患者给药。

       小      结

       Padcev联合K药进军一线UC适应症，适应症持续拓宽，进一步验证了Nectin-4的靶点潜力。2022年，Padcev全球销售额达4.5亿美元，Nature预测Padcev的全球销售额有望在2026年达到35亿美元，随着一线适应症的获批，Padcev销售额有望步入快车道。

       目前，国内针对Nectin-4 ADC研发的企业包括迈威生物、石药集团、百奥泰、科伦博泰等，其中，石药集团的SYS6002已于2022年底成功出海，祝愿国内Nectin-4 ADC在研企业百尺竿头更进一步，早日读出优异数据。