银河娱乐网页版网页版 300亿美元MM市场，下一个热门靶点是什么？

       多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液系统恶性肿瘤，且常见于老年患者。

       随着人口老龄化加剧，MM市场规模持续增长。据Fortune Business Insights报告，2018年全球MM市场规模约为195亿美元，预计2026年将达到310亿美元。

       在过去的20年中，MM的治疗取得了巨大的进展，诞生了许多“重磅炸 弹”药物，包括百时美施贵宝的来那度胺在2022年销售额近100亿美元（99.78亿美元），强生的DARZALEX(达雷妥尤单抗)也高达80亿美元。

       但由于MM恶性程度高，现有疗法均不能改变MM复发的结局，下一代疗法将在何处突破？

       破解MM复发耐药困境，GPRC5D展现潜力

       MM是由单克隆浆细胞不受控制的增殖引起的恶性肿瘤，可破坏骨骼、免疫系统、肾 脏及红细胞数量，通常导致广泛的骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折。

       近年来，MM治疗取得了显著进展，但仍无法治愈，并最终会走向复发。而且，随着用药种类的增多，MM复发间隙会越来越短，恶性程度越来越严重，预后越来越差，并演变成复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

       目前，R/R MM治疗主要采用CD38单抗联合蛋白酶抑制剂（PIs），免疫调节剂（IMiDs），以及BCMA靶向疗法。其中CD38 、BCMA靶向疗法作为R/R MM新秀，虽疗效显著，但随着用药的深入，部分病人难免会走向复发，因此开发下一代疗法迫在眉睫。

       随着研究的深入，GPRC5D靶向疗法有望打破R/R MM治疗僵局。GPRC5D，全称G蛋白偶联受体C类第5组成员D，是G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的成员之一，暂未发现其内源性配体，属于一种孤儿受体。GPRC5D在正常组织中表达少量或不表达，但在恶性骨髓浆细胞、毛囊和肺中广泛表达。

       研究发现，GPRC5D的过表达与多发性骨髓瘤（MM）的不良预后和肿瘤负荷有关。而且，GPRC5D与BCMA独立表达，不具有相关性。

       多款靶向GPRC5D在研疗法进入临床阶段

       目前，全球已出现多款在研GPRC5D靶向疗法，药物类型涉及双抗、CAR-T疗法和抗体偶联药物（ADC）等。其中强生的Talquetamab进展最快，已经递交BLA。

       全球部分在研GPRC5D靶向疗法

       资料来源：公开资料

       Talquetamab 是一款GPRC5D和CD3靶向的皮下注射用双抗，2022年12月向FDA递交治疗R/R MM的生物制品许可申请（BLA）。其BLA的递交是基于1/2期临床试验MonumenTAL-1的积极结果。

       最新公布的MonumenTAL-1试验数据显示：截至2022年5月16日，共有288位受试者接受治疗，其中143位患者接受405μg/kg每周一次的治疗，145位患者接受800μg/kg 每两周一次的治疗，其中接受405μg/kg每周一次治疗的143位患者的ORR为73%，其中三药难治患者的ORR 为 72%（76/106），四药难治患者的ORR为71%（30/42）。

       在国内，Talquetamab于2023年3月被CDE纳入突破性疗法，用于治疗接受过至少3种既往治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗 CD38 抗体）的R/R MM成人患者。

       罗氏也有一款GPRC5D和CD3靶向双抗，即RG6234。该药携带两个靶向GPRC5D的蛋白域和一个靶向CD3的蛋白域。ASH 2022上公布的RG6234治疗R/R MM的1期剂量递增研究数据显示：截至数据截止日（2022年6月8日），51名患者接受静脉注射（IV）治疗，54例接受皮下注射（SC）治疗，IV组疗效评价患者中位随访时间为7.1个月（n=49例），SC组为3.9个月（n=48例）。两组的ORR分别为71.4%和60.4%。

       在研GPRC5D靶向CAR-T疗法包括BMS-986393和OriCAR-017。其中BMS-986393由BMS开发，ASH 2022年会上公布的1期试验(NCT04674813)剂量递增部分期中结果显示：在疗效可评估患者(n=19)中，BMS-986393的总缓解率为89.5%，其中完全缓解率为47.4%。安全性方面，66.7%的患者发生任何级别的中性粒细胞减少。

       OriCAR-017是原启生物基于OriAb和OriCAR两个自主研发技术平台开发的核心产品之一。2022年10月，OriCAR-017被FDA授予孤儿药资格，用于治疗R/R MM。

       2023年《Lancet Haematology》上发表的OriCAR-017单次静脉输注治疗R/R MM的1期临床试验结果显示：截止2022年6月30日，在10例R/R MM中，OriCAR-017的总体反应率（ORR）100%，其中6例达严格意义的完全缓解（sCR），4例达非常好的部分缓解（VGPR）。而且，在5例BCMA CAR-T疗法复发的患者中，2例达严格意义的完全缓解（sCR），3例达非常好的部分缓解（VGPR）。100%的患者达到MRD 10-5阴性（28天评估）。此外，中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。安全性方面，试验中无剂量限制性毒 性（DLT）、无严重不良事件（SAE）和死亡病例报道，常见≥3级的不良反应主要是血液系统的毒 性，包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低，血小板计数降低和贫血。

       此外，在研GPRC5D靶向疗法还出现了ADC，如LM-305。LM-305是礼新医药基于独家平台自行研制开发的第二款ADC，也是全球首 款进入临床阶段的靶向GPRC5D的ADC。2022年7月，LM-305治疗MM的开放标签、多中心1/2期临床研究申请获FDA批准。2022年11月，该药又在国内获批临床。

       除了上述双抗、CAR-T疗法和ADC，先博生物还开发出了BCMA/GPRC5D双靶向CAR-NK疗法，且疗法亮相ASH 2022。据悉，目前还没有检索到其它任何双靶点BCMA/GPRC5D CAR-NK的研发数据，先博生物独特的双靶设计使得该通用型细胞治疗产品具备该适应症的First/Best-in-class潜力。其临床前数据表明该双靶CAR-NK产品对肿瘤细胞的杀伤效果显著强于两个单靶CAR-NK产品，而且在BCMA抗原逃逸模型中，显示出显著优于BCMA CAR-NK的抗肿瘤效果。

       结 语

       目前，MM的治疗药物已逐渐从小分子药物进入大分子治疗时代，其中CD38抗体已跻身一线治疗且销售额迅速攀升，BCMA靶向药也逐渐崛起。GPRC5D作为MM的潜在治疗靶点，未来有望为R/R MM患者带来新希望。