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       抗体偶联药物（Antibody-drug Conjugate，ADC）是一种新型的疗法，兼具小分子药物的强大杀伤力和单抗的高度靶向性。它可以借助抗体极高的特异性，将药物精确地投放到肿瘤细胞内，避免对体内正常细胞的杀伤，从而减少治疗过程中的不良反应。

       近两年来，有多项围绕ADC药物的重磅授权与合作交易，尤其是前不久辉瑞以430亿美元收购Seagen的新闻，瞬间引爆全球市场。在2023年3月18日盛大启幕的第八届EBC大会现场，药渡媒体有幸采访到了本土ADC代表企业启德医药的创始人、董事长秦刚博士，与他一起探讨了关于ADC赛道发展、启德医药的核心技术与管线布局。

       药渡媒体：据了解，启德医药在2013年创立，当时您是如何考虑创立启德的？

       秦刚博士：

       2013年可谓是中国ADC行业发展的元年。在这一年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国获批上市成为标志性事件，也意味着ADC药物真正的技术成熟和商业化成功。恰逢此时，不管是来自于产业界还是科研界的一些同行们都认为在中国发展ADC行业有未来，大家陆续着手在国内搭建ADC的平台。在此前后，像恒瑞、齐鲁这些本土传统药企也都开始对ADC赛道进行研判与布局。

       启德医药的成立也是基于这一背景。因为我本人是长期在“象牙塔”里，从事生物医药领域基础研究及转化医学研究，在当时ADC产业界即将在新药获批上市后有望开始呈现一个增长趋势的感召下，也开始萌生了创业的念头。通过对于上市ADC药物的背景调研，我们清楚地看到，当时主流的偶联技术路线以随机化学偶联为代表，工艺方法以及药物的成药性还有较大缺陷。作为长期从事前沿创新探索的科学家，我敏锐地意识到，通过差异化偶联技术创新去改变ADC行业的格局，实现后发先至，会是一个非常好的证实自己的机会。

       药渡媒体：将公司命名为“启德医药”的含义是什么？

       秦刚博士：

       “启德”这个名字的由来，是与公司核心的文化理念有关系。“务真研创，厚德健行”——在创立之初，我们就确定了这个8字“真言”，它具有两方面内涵，其一是强调差异化的创新突破，其二是强调聚焦疾病、服务病患的社会责任。因此，启德的“启”字是于时代有所创新突破，“德”则是关注大众健康；公司的英文名字叫“GeneQuantum”，除了音译发音类似，我们想表达的另一个含义是，从精准医学的视角来看，所有的疾病其实都还是要从“基因”的角度去找归因。如果能“量化”的研究基因也就意味着将对疾病有了更精深的理解。

       药渡媒体：启德医药是国内较早以差异性的酶催化定点偶联技术开发ADC药物的创新高科技企业之一，能否分享一下公司自主开发的关键技术的特色和主要优势？

       秦刚博士：

       创业10年来，对于ADC药物领域的创新，我们的既定思路是“站在巨人的肩膀上前行”。这里面既有成功的巨人，也有失败的巨人。将本领域最成功的案例深入研究和理解是我们快速地去把握这个行业关键属性的不二法门，但是那些失败案例的经验教训也同等的珍贵和重要。过去的十年，我们看到十几个ADC药物接连获批上市，但也有上百个项目停滞甚至彻底中断。对这些项目系统的大数据分析给了我们一个认知上的巨大提升，我们辨识出，开发好一个ADC药物需要把握好三大核心——提升工艺质量、控制安全性有效性、掌控商业化规模生产。实践出真知，凡是成功上市且有很好市场价值的ADC药物，都是这三个核心要素能较好综合性解决的。

       在我们创新创业的探索征程中，我们始终聚焦这三个核心要素，启德核心底层技术的“三驾马车”也随之应运而生：

       1）全球领先酶促定点偶联技术：与传统的化学偶联方式不同，我们基于多年合成生物学领域的积累， 差异性地开发了两套独特的基于生物酶催化定点偶联技术体系iLDC?和iGDC?，分别通过转肽酶和糖基转移酶工程化改造实现了高度均质ADC药物的制备；对标全球，启德iLDC?和iGDC?技术都实现了其他领先技术无法达到的“一个酶，一步反应”的高效与便捷。

       2）连接子（Linker）技术：为了从根本上解决行业共性的连接子不稳定这一痛点问题，提升ADC药物的稳定性，减少毒副作用，我们自主研发了稳定连接子专利技术，广泛适配于各种MoA的效应分子（Payload）及释放机制，通过分子砌块高效灵活拼接形成覆盖各种适配ADC药物开发的“即插即用”型的稳定linker-payload库，可方便地用于各类ADC及新型偶联药物开发。目前经临床验证，此技术可以大幅降低毒素的非靶向脱落及毒副作用、显著提升ADC药物治疗窗口。

       3）智能连续流偶联生产工艺：全球范围内，我们根据ADC药物工艺的独特属性从源头创新，开发了一套全球领先的生物偶联药物智能偶联生产体系，通过酶固定化介质技术与智能化控制技术的结合，实现ADC药物连续流自动偶联生产及全流程自动化在线监测。这种先进制造技术的最大优势是大幅降低了ADC药物的开发生产门槛——传统ADC药物开发生产依赖高度防护标准的ADC专属生产厂房和设施，需要面对工艺开发放大过程中挑战性的复杂多参数优化以及生产团队的专门训练；启德核心工艺技术则实现了对传统ADC产业的降维优势，仅需把我们的智能设备搬进任何单抗车间便立即可以实现高效能高品质生产ADC，并且生产时长和生产效率与单抗相当，节省了大量的人力和时间成本。经综合测算，对比传统生产工艺，启德创新工艺在商业化阶段可节省一半以上的生产成本。

       药渡媒体：可以说，启德提供了一个从端到端的完整解决方案，这套方案能赋能其他公司吗？

       秦刚博士：

       非常自豪地讲，从技术创新上讲启德已经站到了全球新一代ADC药物开发的最前端。很多药企或生物技术企业联系我们，希望采用启德的独特技术开发创新品种。启德自身的定位并不是一个CRO/CDMO公司，而是创新技术驱动型的新药开发者，但我们确实希望启德的领先技术不仅应用于自身管线品种，也能为其他国内外的广大ADC新药开发者赋能。为此，我们尝试探索了一种创新赋能、搭建生态的方式：

       我们通过非排他方式对CRO/CDMO合作伙伴公司进行核心技术授权 ，任何ADC新药开发者都可以通过这些CRO/CDMO平台获得启德领先技术赋能，快速推进新一代生物偶联药物开发与商业化。大家近期关注到的启德与药明合联的官宣战略合作就是这种创新模式的重要阶段性里程碑，药明以其领先的平台配置、完备的团队经验能力、高效的交付能力和分布全球的广大客户圈，与启德创新生态赋能的战略非常匹配，我们期待药明在全球范围内拓展和推广启德领先的全流程系统解决方案，显著加速并提升客户ADC药物的成功率；在此过程中，启德将充分提供各种IP和技术支持。我们相信，各方共赢、形成良好的生态才是一个行业可持续性发展壮大的不二法门，启德一定要保持开放，自研的产品跟外部的产品不应该形成相互竞争，而要相得益彰、互相促进。

       药渡媒体：纵观当前ADC药物管线研发布局，国内ADC药物靶点TOP3分别是：HER2、 TROP2、Claudin18.2，在当前靶点同质化的竞争环境下，您认为应该如何破局？

       秦刚博士：

       所谓内卷的本质，无外乎单纯抢夺开发进度上的先发优势，而不深入思考管线差异化优势到底在哪。ADC与PD-1不同，还是有更高的开发门槛的，在一个药物商业化的完整链条中，ADC药物更强调多维度多因素的平衡而不仅是单一因素的优势。我们启德医药通过创新底层技术赋能到ADC药物中，要达到工艺质量、稳定安全性以及商业化放大生产这三个核心要素上确保ADC药物开发处于一个高的起点。即使对于HER2、 TROP2、Claudin18.2这样的热门靶点，还是仍然有机会通过差异化的优势设计开发出有竞争力的ADC产品的，后面我会提到第一三共的DS-8201，就是一个非常代表性的例子。

       这也是我们愿意将技术平台分享出来的一个原因。第一，我们有自己的数个临床阶段品种的概念验证，积累了比较系统的认知，这些品种的开发同时也是站在先前成功与失败的巨人们的肩膀之上，我们不怕把这些分享出来，因为对自己的药物还是有绝 对的信心的。这套技术如果赋能到其他的新药开发者手中，他们的成功也是我们的成功，相当于我们也是Partner。

       药渡媒体：我们发现，目前启德医药已开发了10余款候选药物，其中4款药物进入了临床或IND准备阶段。GQ1001是在研管线中的先驱者，也是全球首 个进入临床阶段的采用转肽酶定点偶联技术开发的新一代ADC药物。在产品布局上，您是如何规划，主要考虑因素是什么？

       秦刚博士：

       GQ1001是一个HER2靶点的新一代ADC药物，也是全球第一个获批临床的转肽酶定点偶联技术产生的新一代ADC，目前该药已经完成了全球多中心的美国、澳大利亚、中国的1a期，现在正在快速推进1b/2期，明年适时推进到关键临床阶段。

       从目前已有的数据来看，该药充分体现了我们当初创新技术赋能所体现的几个核心特色：第一，它的工艺质量提到了一个全新的标准，区别于传统化学偶联ADC，它是一个定点均质的ADC，体现出超凡的稳定性，和单抗药物一样可开发成液体制剂，大为便捷临床用药。第二，它的小分子的毒素脱落率大幅降低，达到了同行业的最高标准，对比已经商业化的同为HER2靶点的ADC，血液中毒素暴露量降低了近两个数量级，我们相信这是全球同靶点ADC药物安全性耐受性最 好的一款，其安全性甚至可以跟单抗药物比肩，为ADC行业树立了新的标准，详细数据近期将在AACR和国际学术期刊发表。第三，创新智能连续流偶联工艺使得工艺开发和生产规模放大变得简单快捷，成本优势凸显。

       有了以上的基础，除单药的治疗以外，针对不同瘤种的各种适配联合用药策略也变得非常灵活。当下ADC药物联用已成明确的趋势，ADC药物安全性是决定成败的关键。现在很多药企对我们这款产品非常感兴趣，我们在积极的洽谈推进合作。总而言之，这是我们整体创新偶联技术体系解决方案产生的第一个品种，三个关键维度上都非常成功地验证了我们的底层技术优势。

       接下来要夯实的是商业化战略。在欧美成熟医药市场，我们受限于出海的资源，还是会寻找合适的海外合作伙伴，通过国家区域授权方式合作进行商业开发。对于中国市场，我们坚定不移地响应可支付的国家基础大政方针，要让我们的ADC药物在既保证最高品质的同时又能以最亲民的治疗费用惠及民生。另外，我们也非常关注一带一路国家新兴市场，通过灵活的商业推广模式提升这些区域病患对于ADC药物治疗的可及性。

       后续的品种，我们既有成熟靶点，通过新技术赋能之后能变成best-in-class的药物，同时也有通过国际和国内合作开发的新靶点或新机制first-in-class药物。无论是哪一种类型，通过整体领先的技术解决方案赋能之后，我们一定要保障药物在满足临床需求上体现出切实价值，这始终是我们坚守的。

       所以我们现在不急于扩张产品线，而是精益求精：虽然每年会涉及将近10个创新项目的研发，但真正推进到临床阶段的控制在1~2个，优中选优。我们一定要充分的意识到在分子选择上的重要性，未来它是能够在市场上、满足临床需求上体现出来足够的价值和竞争优势。

       药渡媒体：我们其实也看到ADC在今年有几个比较重大的事情，其中一个是DS-8201在中国获批了，您如何看待它的成功？

       秦刚博士：

       DS-8201的成功，其实它源自于几方面：一是，我觉得归根到底最重要的原因其实还是扎实积累。日本科学家精益求精、持续积累的工匠精 神，在ADC行业比较低谷的时候也没有放弃，有一种坚定的信念，始终认为ADC这个行业有机会冲破天花板。如果是浮躁跟风，肯定产生不了DS-8201。我们可以看到，机会给到了这些扎扎实实做事情的人，这是一个非常好的关于付出与回报的故事。

       第二个当然也得益于第一三共和阿斯利康之间的合作，阿斯利康可以把自己作为全球最大药企之一的雄厚的开发资源，特别是临床资源、市场资源等等这些注入到药物的开发之中。两家公司形成合力，也让DS-8201不仅满足于上市，而是形成了一个全方位的相当庞大的适应症布局。拿最 具代表性的乳腺癌来说，它单药已经实现了逐渐从后线向前到一线，到辅助再到新辅治疗的全线布局，同时更是拓宽到了与IO联用治疗。还有关键的一点，通过新的毒素作用机制的引入，DS-8201把适用患者人群从传统HER2阳性拓宽到HER2中低表达甚至是阴性人群，这使得适配患者人群拓展了数倍，很多传统判定为三阴乳腺癌的病患也能从DS-8201治疗中获益。单是一个乳腺癌领域，DS-8201现体现出来的模样已经是一个超级重磅药的雏形，未来完全有机会成为修美乐或K药、O药这样的经典大药。

       但从另一个角度来说，DS-8201虽然非常优异，但并非完 美，还是有缺陷的，比如伴随治疗引发间质性肺炎这一潜在危及生命的不良反应，这个不良反应对不同适应症患者体现出不同的发生比例，导致有部分患者不得不停药，另外，严重的不良反应也会限制与其他药物联用的空间。在这一点上，启德医药平台上开发的ADC药物（以GQ1001为代表）做到了全球最安全。从我们已经掌握的非常扎实的临床前到临床I期数据分析，GQ1001用药不会出现间质性肺炎，也没有外周神经病变诸如视力减退等等。DS-8201另一个挑战是它高昂的治疗费用，会限制其在中国市场的可及性。我们创新智能生产工艺带来的成本优势就充分体现出来，这一点我想不管是DS-8201还是其他采用传统化学偶联工艺的ADC药物都没有办法跟我们去竞争。

       总体来说，DS-8201在中国获批对于中国ADC的良性发展绝 对是个好事，也带来很多启示。大家总觉得做成熟靶点药物开发就等同于同质化和内卷，市场份额会被压缩，我觉得这纯粹是一个误解。DS-8201也是针对HER2靶点开发的ADC药物，其进入临床阶段时罗氏的HER2三驾马车已稳稳占据HER2阳性肿瘤的市场，与此同时还有一众HER2靶向的单抗、双抗、ADC甚至小分子药物在临床开发中，但DS-8201独特的具旁观者效应的拓扑异构酶抑制剂结合适配的可切割连接子设计，使得它不仅对于传统高HER2表达的肿瘤患者高度有效，对于HER2中低表达甚至部分HER2诊断为阴性的病人都有惊艳的临床表现，彻底改变了HER2这个靶点的治疗格局，更是将全球适配病患人群提升到原来的数倍，硬生生创造了一个新的庞大的蓝海市场，这就是差异化创新的力量以及市场价值。第一三共的成功，让我们坚信，差异化创新是解决内卷的唯一有效途径。

       药渡媒体：近期，ADC已然成为行业最热门的话题，例如，辉瑞450亿美金收购Seagen、科伦与默沙东达成超100亿美元的系列ADC药物开发合作……您如何看待这些合作？

       秦刚博士：

       一家之言，仅供参考。第一，包括像辉瑞在内的MNC实际上对ADC是抱着一个非常复杂的心态。辉瑞应该是全球最早成功推动ADC商业化的跨国药企，收购惠氏之后获得了最早期第一代ADC品种，花了很大的力气去做临床上市，遗憾的是第一代ADC没有很好地解决毒副作用的问题，产品毒 性大，疗效没有竞争优势，经历了上市后撤市再重新上市等等一系列复杂过程。大概在五六年前，是全球ADC发展的低谷，大量的临床资产倒在了临床早期、中期阶段，甚至像雅培花了几十亿美金收购的ADC宣告三期临床失败，这让辉瑞等MNC公司决策层对ADC实际上产生了很大的一种排斥，终止了ADC领域的研发投入。当第一三共DS-8201“横空出世”之后，大家发现其实不是ADC的方向不对，而是说前期对ADC的认知有问题，没有真正达到一个优化的设计空间，或者叫突破ADC领域的“玻璃天花板”。一旦有了这样的一个突破契机，MNC肯定是找行业中最 具代表性的公司来合作，这是最短平快的一种方式。所以毫不稀奇，辉瑞斥资430亿美金收购ADC行业的龙头企业Seagen，将其上市品种及多款在研品种收入囊中，确保接下里的ADC竞争中立于不败之地。

       对于默沙东来说，通过ADC药物联用拓展适应症可能是保持其K药全球霸主地位的最 佳策略，但默沙东自身ADC积累不深，只能向外部寻求，科伦博泰恰好是其当下能够找到的最 佳搭档。ADC与IO结合，实际上可以产生非常好的协同，科伦博泰不管是处在临床中后端的资产，还是处在临床早期的积累，总的来说还是比较扎实的。在ADC行业处于“柳暗花明”的阶段时，科伦博泰能够有定力持续坚守，不断优化改进，同时发力国际、国内双线临床布局，最终得到默沙东青睐并投入上百亿美元引入其品种权益。也算是脚踏实地的努力，最后终于得到了回报。

       可以自豪的说，实际上我们启德应该是全球范围内最早提出ADC联合治疗思路的公司之一，这源自于我们持续深耕ADC领域，对于ADC药物安全性的信心。遗憾的是，在早期提出这种理念时，曾经饱受质疑：不少新药和临床资深专家认为ADC已相当于药物联用，已把抗体靶向治疗和化疗结合起来，再与其他药物联用耐受性是无法解决的。但我们启德做判断做决策始终坚持研发数据为中心，一切以事实为准，随着我们自研ADC药物良好的安全性在临床上不断呈现出来，完全实现了当初药物分子科学设计的初衷，让我们有充分信心去结合更多的作用机理，这方面启德科学家在临床前肿瘤模型积累了大量宝贵数据，用于指导科学的临床试验设计。

       药渡媒体：您认为启德医药将是全球ADC竞赛中一种怎样的存在？

       秦刚博士：

       首先感谢ADC整个行业的发展大势，因为当你处于一个行业风口期时，才有机会腾飞。在这样一个朝着上升期快速爆发式增长的阳光赛道，再加上我们十年如一日地持续积累，加之目前我们临床阶段药物充分的验证，我们对未来的发展还是非常有信心的。

       如果回溯历史，我们看第二代的全球ADC的引领者Seagen现在以430亿美金被辉瑞收购。以第一三共为代表的第三代ADC全球领头羊，也通过和AZ的合作开发收获了DS-8201等药物巨大的成功。启德十年如一日的持续深耕，以及始终坚守的差异化创新技术驱动战略，让我们有信心成为新一代ADC的引领者。如前面介绍的，我们正在通过一种“创新技术赋能，搭建行业生态”的模式改变行业业态，不仅培育我们自己的品种，还在全球范围内与一众战略合作伙伴资源共享、优势互补，大家共同推动，将更多更好的ADC药物高效、低风险地推进至商业化阶段，切实满足各类未满足临床需求。启德内部提出一个野心勃勃的口号：我们将用5年左右时间成为全球第四代ADC的领军者。朝着这样的一个目标，我们还有很多的事情要做。