银河娱乐网页版网页版 KRAS的研发渐入佳境，谁是下一个王 者？

       自1982年开始在人类恶性肿瘤中被发现的40多年来，由于技术原因，KRAS一直不温不火，并以“不可成药”靶点存在。直到2013年，加州大学旧金山分校的研究人员率先发现了突破KRAS突变体不可成药的策略，KRAS终于开启成药之路。

       2021年5月，全球首 款靶向KRAS G12C抑制剂的问世，打破了KRAS一直挥之不去的“不可成药魔咒”，KRAS开始高调蜕变，并逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一。

       随着KRAS靶点的热度攀升，除了靶向KRAS G12C抑制剂，KRAS的其它突变如G12D，G12V以及泛KRAS抑制剂纷纷走进大众视野。

       安斯泰来：KRAS G12D一马当先

       5月22日，CDE官网显示，安斯泰来研发的ASP3082在中国申报临床，这是一款全球首 创的高效选择性KRAS G12D蛋白降解剂（PROTAC）新药，可降解KRAS G12D蛋白，用于治疗KRAS G12D驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤。

       图片来源：CDE官网

       2022年5月，安斯泰来启动登记ASP-3082用于治疗KRAS基因突变（G12D）的局部晚期或转移性实体瘤（NCT05382559）的临床研究。

       临床前数据显示，ASP3082能够有效降解KRAS G12D蛋白，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。

       与此同时，安斯泰来对ASP-3082也开展了携带KRAS G12D突变的多种瘤种异种移植模型的广泛抗肿瘤活性和药效学评价。结果显示，ASP-3082通过静脉给药能对KRAS G12D突变的肿瘤显示生长抑制作用，并在多种异种移植小鼠模型中得到证实。

       在携带KRAS G12D突变的多种异种移植小鼠模型中，ASP3082也显现出广泛的抗肿瘤活性，同时，也伴随着KRAS G12D突变蛋白水平的降低。

       ASP-3082是目前全球第 一个也是唯一一个进入临床的KRAS G12D降解剂，在KRAS G12D赛道，安斯泰来当之无愧是“第一个去吃螃蟹的人”。如今时隔一年，安斯泰来在中国申报临床，我们期待ASP-3082能在中国的土地上开花结果。

       KRAS的突变类型

       RAS基因是一种重要的致癌基因，也是人类历史上第一个被发现的致癌基因。其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS是RAS家族的三个亚型（KRAS，HRAS和NRAS）之一，且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变，因此KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，约占85%。

       KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，研究表明，近90%胰 腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。它的突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，促进细胞增殖和分化，还能够对肿瘤微环境产生影响，最终驱动肿瘤的发生。而KRAS突变作为其中的重要组成部分，是众多实体瘤中影响预后的关键因素。

       因肿瘤组织类型的不同，KRAS的突变体也种类繁多，诸如G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变体。在这些突变类型中，不同类型突变占比不同，其中G12D突变比例约占26%，G12V突变比例约占20.7 %，G12C突变比例约占13%。而且，在不同癌种中，KRAS各类型突变发生率也不同，其中G12D突变比例在胰 腺癌和结直肠癌中最高，G12C突变比例在肺腺癌中最高。

       截至目前，针对G12C、G12R、G12S、G12D、G13C等五款KRAS致病突变体的抑制剂处于开发中。此外，能够靶向多种乃至所有突变体的泛抑制剂以及蛋白降解疗法也是KRAS靶向疗法的主要研发路径。

       KRAS G12C的破局之战

       在诸如的KRAS突变体中，G12C毫无疑问是KRAS的大功臣。

       2021年5月，FDA加速批准安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras（Sotorasib，AM510）获批上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，Lumakras成为全球首 款获批上市的KRAS抑制剂。

       相隔一年半，2022年12月，Mirati Therapeutics公司开发的Krazati（Adagrasib，MRTX849）获FDA批准上市，用于治疗转移性NSCLC患者，成为第二款获FDA批准上市的KRAS 抑制剂。

       不难发现，全球仅有的2款获批上市的KRAS抑制剂均出自G12C突变体。KRAS G12C的成功研制带领KRAS攻破攻克了不可成药性的难关。

       财报数据显示，安进的Lumakras2022年销售额为2.85亿美元，销售符合预期；Mirati Therapeutics的Krazati 2022年底才上市，刚上市也在2022年为Mirati Therapeutics收入70万美元，初步打开市场。

       为了最大限度开发Lumakras的潜力，安进也是下足了功夫。目前安进正在推进一项针对非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体肿瘤的全面全球临床开发计划，除美国外，Lumakras已在全球超过45个国家获得批准，且安进正在其中30个市场积极推出产品，并在其余国家寻求报销。

       虽然Krazati的上市已经比Lumakras晚了约18个月，失去了先发优势，但是数据显示，Krazati与帕普利珠单抗联合治疗突变的一线NSCLC的表现优于安进的同类产品Lumakras，未来Krazati超过Lumakras成为同类best-in-class产品也不无可能，这也意味着Krazat与Lumakras的较量不可避免。

       Krazat与Lumakras成功证明了抑制KRAS是可实现的，但是这种抑制剂仅对携带G12C突变的KRAS蛋白有效，而更多携带G12D和G12V突变的肿瘤患者不能从该药物中受益，药企们的目光投向了G12R、G12S、G12D、G13C等其他KRAS致病突变体抑制剂的开发上，而KRAS G12C之后，占突变比例更高的KRAS G12D极有可能就成为下一个竞逐的目标。

       KRAS抑制剂在研情况

       观研报告网数据显示，约有40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突变阳性，KRAS靶向药物临床需求巨大且尚未满足。2016-2020年，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从180万人上升至200.9万人，预计2023年将达到216.5万人。KRAS庞大的患者市场和高速的增长潜力吸引着各大药企争相入局，研发阵容日益庞大。

       据不完全统计，全球大约70个以KRAS为靶点的在研项目，药物类型包括小分子抑制剂、癌症疫苗、RNAi疗法、T细胞疗法、PROTAC疗法、双抗等。研究进展较快的以KRAS G12C靶点为主，其他也包括KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的研发也在有序推进。

       全球部分处于临床I 期及以上 KRAS 研发情况

       资料来源：西南证券研报数据整理

       从国际上看，除以已经脱颖而出的安进和Mirati Therapeutics两家企业，罗氏的GDC-6036和诺华的JDQ443两款新药领跑KRAS G12C赛道；其次，研发KRAS G12D的有Silenseed 、National Cancer Institute (NCI)，以及安斯泰来三家，目前尚处于临床早期，不过值得一提的是，除安斯泰来的ASP-3082是KRAS G12D抑制剂，其他两款分别是RNAi 疗法及TCR T 细胞疗法；此外，进入临床阶段的泛KRAS有VED-002和mRNA-5671两款新药，不过尚在临床早期。

       国内方面，近一两年，药企们对KRAS的研发热情高涨，据不完全统计，仅G12C突变体抑制剂就有13款本土产品进入临床。其中，百济神州与再鼎医药还分别引进了安进的Lumakras2与Mirati Therapeutics 的Kraza在大中华区的权益，这两款药物将继续在国内正面竞争。

       益方生物的D-1553是国内首 个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂，预计最快2023年进入临床III期；信达生物与劲方医药联合开发另一款KRAS G12C抑制剂也进入了临床III期，2023年5月4日，GFH92刚被CDE拟纳入用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者突破性治疗品种。2023年，国内KRAS G12C赛道或将迎来益方生物与信达生物的角逐赛。

       与KRAS G12C的火爆扎堆相比，国内KRAS G12D的研发“冷淡”许多，目前，只有恒瑞医药HRS-4642注射液在研，这也是国内首 个获批临床的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的创新药。

       此外，加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286、勤浩医药的GH35等也进入了临床I 期临床。

       在今年3月举办的的AACR大会上，信达生物、加科思药业、璎黎药业、泽璟制药等5家本土药企的KRAS抑制剂药物的研发成果和临床进展以摘要或壁报等形式进行了公布，各自显示出了对KRAS突变体的显著抑制性、较好的体内外活性以及与其他治疗药物的广泛协同作用等潜力。

       结 语

       可以看到，自Lumakras获批上市，国内外药企对于KRAS抑制剂的研发渐入佳境，竞争也日益激烈，谁将成为赛道下一个王 者？我们拭目以待

       参考资料：

       1. 《盘点史上最难治靶点KRAS G12C抑制剂，打败不可成药魔咒！》梅斯肿瘤新前沿，2023年4月16日

       2. 《“不可成药”魔咒已破，国产KRAS抑制剂渐入佳境 | 动察》动点科技，2023年4月21日