银河娱乐网页版网页版 “药物共晶”的道与术

       药物共晶是指在同一晶格中活性药物分子（API）和共晶形成物（CCF）按照固定的化学计量比晶。药物共晶是近几十年才被较多报道的新兴晶体形式，它使API有了更多样化的存在，且可改善药物的诸多理化性质，近年越来越受关注[1]。总的来说，药物共晶是一种可以改善活性药物成分诸多理化性质的新型固体形态，与单组分和复方药物相比具有一定的优势，是一种有潜力的新型药物开发技术。

       图1用小方块代替API，描绘了其各种堆积形式。本文将从药物共晶形成原理、药物共晶的制备方法、药物共晶和盐的区别、药物共晶的表征方法、上市或在研的口服药物共晶和药物共晶展望六个部分分享新手快速入门“药物共晶”。

       图1 API可能存在的形式[2]：(a)纯API；(b)纯API的多晶型；(c)API的络合水合物或溶剂化物；(d)API的水合物或溶剂化物；(e)API的盐形式；(f)药物共晶

       PART01.

       药物共晶形成原理

       追溯药物共晶的本质，不难发现它实际上是一个由超分子自动组装起来的体系，是动力学、热力学及分子识别这三方面相互平衡的结果[3]。在这个自组装进程中，共晶体系超分子网络的产生会很大程度地受空间效应和分子间相互作用的影响，进而影响晶体的组成。在药物共晶体系中，不同组分分子之间的重要相互作用有π-π堆积、范德华力、卤键及氢键等。

       图2 一些典型的药物共晶氢键

       如图2是一些典型的药物共晶氢键。在共晶的研究中，氢键是最 具影响力的超分子作用力，这是因为它在该体系中保有较好的方向性和饱和性，并且成键后大多强度较大。当前，大多数药物共晶是通过氢键作用形成的，其中较为常见的氢键包括：O-H···O、O-H···N、N-H···N及N-H···O等，这些氢键可由以下的合成子产生：羧酸-吡啶、羧酸-羧酸、羧酸-酰胺、酰胺-酰胺和醇-胺等。

       PART02.

       药物共晶的制备方法

       将药物共晶的制备方法进行分类，根据两组分在合成时的形态可分为固体法及溶液法[4]。其中，固体法是指API与CCF在制备过程中均是固体，主要有研磨法和熔融法等；而溶液法是指这2个组分在制备过程中均为流体状态，有溶剂蒸发法、反应结晶法和混悬结晶法等。

       图3 文献中共晶制备的常用方法

       王礼丽等[5]总结如图3所示(基于Web of Science数据库，检索题名为cocrystal、研究方向选择pharmacology pharmacy、时间范围为2010年1月至2020年3月，共检索到文献170余篇，其中涉及制备方法的100余篇)。并将不同共晶制备方法的优缺点总结在表1。

       表1 不同共晶制备方法的优缺点

       PART03.

       药物共晶和盐的区别

              图4 API的不同固体形态[5]

       图4对API的固体形式进行了分类。根据FDA《药物共晶监管分类指南（2018）》，共晶是指在同一晶格中包含两种或以上不同分子按照固定的化学计量比通过非离子键和非共价键结合形成的晶体材料，而盐则是由金属或类金属基团取代部分或全部酸性氢而形成的离子或电价键的结晶化合物。从监管的角度来看，共晶不需要注册新的活性物质或化学实体，而在药物盐的情况下需要注册新的活性物质或化学实体。

       药物研发过程中，需要仔细考虑药物的性能参数和临床用药要求，据此选择其最 佳固体形态。这是因为API的不同固体形态，如药物多晶型、盐类、无定形和共晶等，会导致其物理化学性质存在较大差异，对药效及药理毒理作用产生深刻影响。

       PART04.

       药物共晶的表征方法

       表征是关键步骤，得到药物共晶后，应对其进行表征，区分共晶与API的差异，确定其晶相和化学纯度。常用的表征方法[6]有单晶X射线衍射（SXRD）、粉末X射线衍射（PXRD）、红外光谱（IR）、拉曼光谱（RM）、热重法（TGA）、差示扫描量热法（DSC）、固体核磁共振波谱（ssNMR）、扫描电子显微镜（SEM）、等。

       SXRD[7]是鉴别药物共晶物质状态最准确、最权威的方法，属于绝 对晶型鉴别方法，是晶体结构表征的“金标准”。通过SXRD可确定共晶结构内部原子（分子、离子）的空间排布、结构对称性和相互作用力，实现对药物共晶物质状态的鉴别。

       PXRD是以无数粉晶物质样品为研究对象，对众多微小颗粒样品共同分析。晶态和无定型态物质的PXRD图谱分别呈锐锋和弥散峰。通常形成共晶伴随着各原料组分全部或部分特征峰的消失及新峰的出现，因此利用PXRD可快速实现共晶晶相的鉴别及晶相纯度的检测。值得注意的是，在共晶筛选过程中，出现新的粉末衍射峰不一定意味着共晶的形成，还应关注原料药自身的多晶型，有可能是原料药出现了转晶现象。

       热分析法主要包括TGA和DSC，是在程序控制温度下，测量药物共晶的理化性质随温度变化的关系，研究药物共晶在受热过程中发生的晶型转变、熔融等物理变化和脱水、氧化等化学变化，观察相变过程，可作为共晶鉴别和纯度检查的方法。当药物共晶包含挥发性成分时，TGA技术尤其有用，因为它可以通过失重量确定挥发性成分的化学计量，适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂 （或水）的晶型物质的鉴别。DSC是利用不同晶型物质特有的热力学性质，通过吸热峰或放热峰的数量、位置等参量变化进行鉴别。

       IR可利用不同晶型物质分子在一定波数范围的红外光谱吸收峰的位置、强度等差异实现对晶型物质状态的鉴别。通常推荐采用衰减全反射法，制样时避免研磨、压片等可能造成的转晶现象。

       SEM可以在观察样品的原始三维形貌的同时，对样品的微小区域进行成分分析，利用聚焦电子束扫描固体样品表面时激发的信号进行成像。

       NMR技术根据研究对象分为液体和固体两类，氢谱（1H-NMR）和碳谱（13C-NMR）应用最广泛。液体NMR广泛用于表征溶液状态下物质的微观结构与动力学，得到化学结构和空间构象等信息。固体NMR（ssNMR）以固态样品为研究对象，通过魔角旋转、交叉极化等技术的结合，实现固体样品的高分辨和快速检测。

       PART05.

       上市或在研的口服药物共晶

       冯育苗[8]等人总结在近20年的时间里，已经从临床前研究发展到产品获批上市，部分口服药物共晶品种详见表2。

       近年来，药物共晶已经找到了临床前研究到批准的药品的方法。例如药物共晶产品沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥，Entresto），在2015年1月获得了美国FDA用于治疗慢性心力衰竭的批准，于2018年进入了重磅炸 弹药物行列，全球销售额达到了10.28亿美元。与构成该药物的两个单组分药物以及其他传统药物相比，Entresto在治疗心力衰竭方面显示出更好的效果，实现了一加一大于二的协同效应，导致心血管死亡人数减少20%，已成为治疗心力衰竭的首选药物[9.10]。

       由Mundipharma Research Limited Lab研发的盐酸曲 马多-塞来昔布共晶（Esteve）已经作为Ⅰ类创新药物进入中国市场（受理号：JXHL1700131）。在临床试验中，与盐酸曲 马多、塞来昔布及两者组合相比，盐酸曲 马多-塞来昔布共晶中API的药代动力学参数得到了改善，其不仅可以有效降低盐酸曲 马多的最大浓度、毒副作用和成瘾性，同时也可提高塞来昔布最大血药浓度，增加塞来昔布的镇痛作用，有效地缓解疼痛[11.12]。药物共晶产品的上市为新药的研发提供了一种新的思路，有望缓解目前新药研发费时费力的局面，成为传统药品的可行替代品。

       表2 目前上市或在研的口服药物共晶制剂

       PART06.

       药物共晶展望

       药物共晶的研发不仅在于改善原料药的物理化学性质，更重要的是将共晶药物作为新的药物联用方式，更大程度地提高药物的联用价值。尽管近些年药物共晶的相关研究有了大幅增长，但大多都停留在对共晶结构的分析，在体内代谢的相关机理很少涉及。如何设计共晶药物，开发老药新价值以及共晶药物如何满足药典和法律的规定等，还需要更多的关于共晶的研究数据来支撑。

       参考文献

       [1] GUO M, SUN X, CHEN J, et al. Pharmaceutical cocrystals: A review of preparations, physicochemical properties and applications[J]. Acta Pharm Sin B, 2021, 11(8):2537-2564.

       [2] 张晓明. 药物共晶的合成、表征与性质研究[D]. 吉林大学, 2016.

       [3] 牛慧慧. 几种药物共晶的设计合成、表征及性质研究[D]. 西北师范大学, 2021.

       [4] KARIMI-JAFARI M, PADRELA L, WALKER G M, et al. Creating cocrystals: a review of pharmaceutical cocrystal preparation routes and ppplications[J]. Cryst. Growth Des., 2018, 18(10):6370-6387.

       [5] 王礼丽, 高紫尧, 刘书妤. 药物共晶的研究新进展[J]. 中国医药工业杂志, 2021, 52(07):881-890.

       [6] 熊婧, 戴霞林, 何兰, et al. 药物共晶表征方法研究进展[J]. 中国药物警戒:1-13.

       [7] BOUBAKRI R, SZYBOWICZ M, SADEJ M, et al. Synthesis, single crystal structural investigation, Hirshfeld surface analysis, thermoanalysis and spectroscopic study of two new Cu(II) and Co(II) transition-metal complexes[J]. Crystals, 2021, 11(8).

       [8] 冯育苗, 刘梅, 黄碧瑶, et al. 药物共晶口服递送技术研究进展[J]. 中国新药杂志, 2020, 29(20):2303-2308.

       [9] Duggirala N K, Perry M L, Almarsson ?, et al. Pharmaceutical cocrystals: along the path to improved medicines [J]. Chemical Communications, 2016, 52(4): 640-655.

       [10] Desai A S, McMurray J J V, Packer M, et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients [J]. European Heart Journal, 2015, 36(30): 1990-1997.

       [11] Videla S, Lahjou M, Vaqué A, et al. Single?dose pharmacokinetics of co ? crystal of tra-madol-celecoxib: results of a four ? way randomized open?label phase I clinical trial in healthy subjects[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2017, 83(12): 2718-2728.

       [12] Almansa C, Mercè R, Tesson N, et al. Co-crystal of tra-madol hydrochloride-celecoxib (ctc): a novel API-API co-crystal for the treatment of pain [J]. Crystal Growth & Design, 2017, 17(4): 1884-1892.