银河娱乐网页版网页版 一文掌握CGRP靶向药物研发进展

       近日，CDE官网显示，辉瑞的Zavegepant鼻喷雾剂获得临床试验默示许可，拟开发用于成人偏头痛的急性期治疗。

       Zavegepant

       Zavegepant是Biohaven Pharmaceutical研发的一款第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂。

       2022年5月，辉瑞与Biohaven签订协议，辉瑞以总计约116亿美元的价格收购Biohaven，从而将包括Zavegepant以及5个临床前CGRP项目纳入辉瑞研发管线。

       今年3月，Zavegepant鼻内喷剂（商品名：Zavzpret）获FDA批准上市，用于治疗急性偏头痛成人患者。

       其上市批准是基于两项关键、随机双盲、安慰剂对照的试验结果。研究共纳入1405例受试者，被随机分配至Zavegepant组或安慰剂组治疗。研究主要终点为疼痛缓解以及与偏头痛相关的MBS（恐声症、畏光症、恶心等）消除率。

       结果显示

       给药后两小时，Zavegepant在疼痛缓解（24% vs 15%，P<0.0001）和MBS消除（40% vs 31%，P=0.0012）主要终点方面的表现均优于安慰剂。在17个次要终点方面，Zavegepant在其中的13个终点上比安慰剂更有效，其中包括最早可在15分钟内实现疼痛缓解以及从给药后的2到48小时持续缓解疼痛。

       Zavegepant在国内即将开启临床试验，再次将偏头痛市场推入人们的眼帘。那么什么是偏头痛，其治疗药物有哪些？

       偏头痛的药物治疗

       偏头痛是一种常见的三叉神经性头痛，表现为持续4-72小时严重头痛发作、头痛多为偏侧，并可伴随其他症状，如恶心、对声光敏感等，严重影响了患者日常生活。WHO已将偏头痛列为全球第二大致残因素。据估计，全球约有13亿偏头痛患者，其中女性患病率是男性的2~3倍；而中国大约有1300万例患者。

       在患者治疗意识不断提高及创新药物相继面世的推动下，业内预计，2024年偏头痛领域市场规模可超110亿美元。在临床实践中，目前常用于偏头痛治疗的药物主要包括：

       非甾体类抗炎药（NSAIDs）

       具有解热镇痛抗炎作用，包括：布洛芬 ，阿司匹林，对乙酰氨基酚，双氯芬酸，萘普生等。

       曲坦类药物

       为5-羟色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受体激动剂，主要包括：舒马曲坦，佐米曲普，利扎曲坦。但曲坦类药物对合并心血管疾病的患者可能有较明显的副作用。

       5-羟色胺1F（5-HT1F）受体激动剂

       5-羟色胺1F受体位于三叉神经元、三叉神经节和三叉神经核尾侧核，密切参与偏头痛的发病过程。其代表药物有拉米地坦，这是礼来研发的一款口服5-HT1F激动剂，用于成人有或无先兆的急性偏头痛治疗。拉米地坦靶向并高亲和力结合三叉神经通路中的5-HT1F类受体，可穿透中枢神经系统发挥作用，缓解偏头痛症状，而且不存在血管收缩活性。

       CGRP为偏头痛治疗带来了新的曙光

       一般来说，偏头痛常使用以上止痛药物进行初始治疗，但针对偏头痛的预防性治疗少有专门的药物获批，因此该领域常出现超说明书用药情况，如用于降血压的β受体阻滞剂、抗惊厥药、抗抑郁药（如阿米替林）等，这些药物大部分具有明显的副作用。

       直到CGRP这一关键靶点的发现，偏头痛的预防性治疗领域才有所突破，目前CGRP受体已成为偏头痛药物研发的热门靶点。

       CGRP，全称为降钙素基因相关肽，是一种由37个氨基酸组成的血管舒张神经肽，通常分为α-CGRP和β-CGRP两个亚型。CGRP及其受体在与偏头痛病理生理学相关的神经系统区域中表达。研究表明，在偏头痛发作期间，CGRP的释放水平明显升高，且与头痛程度正相关，抑制CGRP及其受体（CGRPR）的活性可以缓解头痛和预防偏头痛发作。基于此，人们开始对CGRP进行靶向研究，主要分为小分子CGRP受体拮抗剂（Gepants）和CGRP单抗（MAb）两种方向。

       CGRP作用机制

来源：Nature Reviews. Neurology

       在经历了勃林格殷格翰的CGRP受体拮抗剂Olcegepant和默沙东的小分子CGRP受体拮抗剂Telcagepant研发失败后，CGRP靶向药终于迎来了爆发期。目前，全球已批准8款CGRP/CGRPR类偏头痛药物上市。

       已上市CGRP/CGRPR类偏头痛药物

来源：公开资料

       在偏头痛领域，礼来的Emgality、艾伯维的Ubrelvy、安进/诺华的Aimovig占据主要市场份额。其中，安进/诺华的Aimovig是首 个上市的抗CGRP受体单抗药物，艾伯维的Ubrelvy则是首 个上市的口服小分子CGRP受体拮抗剂。与曲坦类药物相比，Ubrelvy的安全性更高，这对于偏头痛患者来说至关重要。

       辉瑞的Nurtec是目前首 个且唯一一个具有快速溶解口腔崩解片剂型的CGRP受体拮抗剂，也是目前唯一一款获批可同时用于治疗和预防偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂。该药物于2020年2月首次获得批准，用于成人偏头痛（有或无先兆）急性治疗，并于2021年5月获批新适应症，用于偏头痛的预防性治疗。

       由于同时拥有两项适应症且服用便利，因此其商业表现十分亮眼。从2020年3月正式商业推出到2021年12月31日，Nurtec销售额已达5.26亿美元。

       除Nurtec外，辉瑞的另一款CGRP受体拮抗剂Zavegepant，已成为全球第一个CGRP受体拮抗剂鼻腔喷雾剂，鼻内给药具有无创、吸收迅速的特点。另外Zavegepant还被开发为口服软胶囊制剂。

       在CGRP赛道，国内仅君实生物和博安生物有所布局。其中君实生物的CGRP单抗JS010于2022年12月30日申报临床。临床前研究结果表明，JS010能以高亲和力结合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且能够有效结合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻断其与受体结合，从而抑制细胞内cAMP信号通路，进而发挥预防偏头痛的作用。此外，动物对JS010的耐受性良好，研究期间所有动物未见显著异常。

       据Evaluate Pharma预测，在患者需求不断提高及创新药物相继面世的推动下，预计2024年偏头痛领域市场规模可超110亿美元。未来CGRP类药物市场空间潜力巨大。

       参考来源

       https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-zavzprettm-zavegepant-migraine-nasal-spray.

       Dubowchik GM, Conway CM, Xin AW. Blocking the CGRP pathway for acute and preventive treatment of migraine：The evolution of success [J]. J Med Chem, 2020, 63, 6600-6623．

       中国医师协会神经内科医师分会,中国偏头痛诊治指南（2022版）[J].中国疼痛医学杂志,2022,28(12):881-898.