银河娱乐网站网址大全 第二款Syk抑制剂或将花落和黄医药，索乐匹尼布3期临床成功

       日前，和黄医药宣布索乐匹尼布治疗成人原发免疫性血小板减少症（ITP）的中国关键性3期研究ESLIM-01达到持续应答率这一主要终点以及所有的次要终点。基于此，公司计划于2023年年底提交索乐匹尼布的新药上市申请。

       免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫疾病，表现为血小板受免疫性破坏、血小板生成减少。患者可表现为皮肤瘀点、紫癜和胃肠道和/或尿道粘膜出血等。此外，ITP还与疲乏（成年ITP患者中报告率多达39%）和生活质量受损（包括情感、功能和生育健康方面，以及工作或社交生活）有关。目前国外报道的成人ITP年发病率（2-10）/10万，国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，60岁以上老年人是高发群体，育龄女性略高于同年龄组男性。

       成人ITP是一种异质性疾病，即使接受现有最 佳治疗，仍可持续数年，且治愈率较低。尽管现时已有数种不同作用机制的治疗方法，但慢性疾病仍是一个难题。许多患者出现耐药性而容易复发。因此，目前仍有大量对现有治疗反应不佳的患者人群，急需新的治疗方法。

       索乐匹尼布（HMPL-523）是一种用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型、高选择性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。Syk是B细胞受体和Fc受体信号传导通路中的一个关键蛋白，是自身免疫疾病及多种亚型的B细胞淋巴瘤的治疗靶点。索乐匹尼布可以抑制酪氨酸激酶依赖性Fcγ受体介导的巨噬细胞吞噬作用进而减少血小板的吞噬破坏，同时还可以减少B细胞产生抗血小板抗体，两者共同协调，最终达到血小板破坏减低的效果，从而提升血小板数量。

       2022年1月，索乐匹尼布被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗既往接受过至少一种标准治疗的慢性成人ITP。而索乐匹尼布纳入突破性治疗品种是基于2021 ASH年会上公布的其治疗成人ITP的1b期研究结果。数据显示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客观缓解率（ORR）高达80%，持续缓解率达40%。安全性方面，剂量递增阶段100-400mg队列均未发生剂量限制性毒 性，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为肝酶升高，且均为1级。

       ESLIM-01研究是索乐匹尼布在中国开展的一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，共纳入188名既往接受过至少一种治疗的慢性成人ITP患者。2022年12月，该研究完成患者入组。该研究顺利达到主要终点——与接受安慰剂治疗的患者相比，接受索乐匹尼布治疗的患者的持续应答率取得了具有临床意义和统计学意义的显著改善。此外，该研究包括总体应答率和安全性在内的所有次要终点也已达到。

       此外，提到ITP，近日国内还有一款ITP药物取得新进展，即舒泰神的STSA-1301皮下注射液。

       STSA-1301是一款重组抗人FcRn高亲和力人源化IgG4单克隆抗体，通过特异性结合FcRn，使其丧失和IgG结合的能力，加速IgG的降解，同时不影响IgM、IgA等其他类型抗体，从而有望达到治疗ITP等致病性IgG自身抗体介导的自身免疫性疾病的目的。近日，该药治疗ITP的临床试验申请获CDE受理。

       关于Syk及其抑制剂研究进展

       Syk是一种非受体酪氨酸激酶（RTK），广泛表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B细胞和血小板等造血细胞。Syk定位在染色体9q22上，两个串联的N端SH2（SRC同源性2）结构域和一个C末端酪氨酸激酶结构域通过A、B接头区域连接，域间A位于2个SH2结构域之间，域间B位于SH2结构域和C端结构域之间。

       Syk被认为是B细胞受体（BCRs）信号通路中的关键环节，在Tyr-518有一个自磷酸化位点，静止条件下Syk保持未磷酸化状态。Syk信号转导主要由ITAM酪氨酸的磷酸化启动，通过Syk/ZAP-70的串联SH2结构域与质膜受体复合物ITAM中的两个磷酸酪氨酸残基结合，触发Syk或ZAP-70的激活以及与VAV和PLCγ（磷脂酶C-γ）家族成员、PI3激酶（PI3K）和SLP76/SLP65接头的直接结合。

       被激活的Syk激酶将原始BCR信号进一步放大，启动多个下游及相关信号传导，如控制细胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纤维肉瘤激酶（RAF）-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路；控制细胞存活以及细胞因子释放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T细胞的Ca2+-核因子（NFAT）信号通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核转录因子-κB（NF-κB）信号通路；调节细胞生长的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路。

       研究发现，风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等自免疾病的发生与免疫球蛋白G-Fc受体γ（IgG-FcRγ）信号通路的异常激活息息相关，IgG-抗原复合物可结合免疫细胞上的FcRγ受体从而介导炎性免疫反应。鉴于Syk在IgG-FcRγ信号通路中起关键作用，Syk抑制剂有潜力治疗自身免疫性疾病。

       目前，全球已批准首 款Syk抑制剂，即Rigel pharmaceuticals的Tavalisse。

       Tavalisse（Fostamatinib）

       Tavalisse是目前首 个且唯一获批的口服Syk抑制剂，2018年4月被FDA批准用于治疗对之前治疗疗效不佳的慢性成人ITP患者。

       此外，Tavalisse还被开发用于治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）、COVID-19感染。遗憾的是，该药治疗wAIHA的全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期试验FORWARD未达到主要终点。

       Tavalisse由Rigel pharmaceuticals开发。2018年10月，Kissei Pharmaceutical获得该药在日本、大中华区和韩国的开发和商业化权利。2021年8月，创响生物又从Kissei Pharmaceutical公司获得Tavalisse在中国大陆、中国香港特别行政区和中国澳门特别行政区的独家开发和商业化权利。

       此外，目前全球还有超10款在研Syk抑制剂进入临床试验阶段，详见下表。这些Syk抑制剂除被开发用于治疗自身免疫性疾病，还被开发用于治疗炎性疾病、淋巴瘤、实体瘤等。

       全球已进入临床试验阶段的Syk抑制剂

       资料来源：药渡数据库（不完全统计）

       而且，上述部分在研Syk抑制剂的作用靶点并不局限于Syk。

       SYHX1901

       SYHX1901是一款双靶点抑制剂，作用于JAK和Syk，目前已在国内获得6项临床试验默示许可，适应症包括系统性红斑狼疮和类风湿关节炎、银屑病、特应性关节炎。

       Cerdulatinib

       Cerdulatinib也是一种Syk和JAK抑制剂，能够特异性抑制两种涉及某些血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的关键细胞信号通路。2018年12月，该药被FDA授予治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的孤儿药资格认定。

       OT-202

       OT-202是欧康维视内部研发的一款Syk、血管内皮生长 因子受体-2（VEGFR-2）双靶点抑制剂,被开发用于治疗中重度干眼症。已公布的1期临床试验结果显示：OT-202在健康成人受试者中表现出良好的安全性和耐受性特征。今年3月，该药启动治疗干眼症的2期临床试验。

       然而，Syk抑制剂的开发并不顺利。2022年11月，Kronos Bio宣布将终止Entospletinib治疗NPM1突变急性髓系白血病（AML）的3期临床试验，重点开发下一代Syk抑制剂Lanraplenib和CDK9抑制剂KB-0742。值得一提的是，Entospletinib和Lanraplenib是Kronos Bio于2020年7月从吉利德引进。

       总结

       作为B细胞受体和Fc受体信号传导通路中的一个关键蛋白，Syk是多种亚型B细胞淋巴瘤和自身免疫疾病的成熟治疗靶点，目前全球首 款Syk抑制剂Tavalisse已于2018年在美国获批。然而，近几年Syk抑制剂进展整体较慢，鉴于和黄医药索乐匹尼布治疗ITP的3期临床试验取得积极结果，笔者大胆推测其有望成为全球第二款获批的Syk抑制剂。不过新药研发是一个高风险项目，Syk靶点也不例外，未来Syk抑制剂发展如何还有待进一步验证。