提起肝 脏疾病你想到的是什么?
“乙肝”“丙肝”或者是“酒精肝”?
但非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)才是人体健康最常见而又无声的“杀手”。
NAFLD是指除饮酒和其他明确的肝损害因素所致,以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的慢性肝 脏疾病。其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的第二阶段,出现肝细胞损伤及炎细胞浸润,如果进展至第三阶段将出现肝内纤维化甚至肝硬化。
据弗若斯特沙利文报告,2020年全球和中国的NASH患者人数分别高达3.5亿人、3870万人,预计2030年将达到4.9亿人、5550万人。然而,目前尚无全球认可的NASH的新药获批上市,是典型的临床未满足需求。
好消息是,或许明年这一疾病将迎来第一个治疗药物!
第一款NASH新药有望2024年上市
近日,Madrigal Pharmaceuticals宣布,美国FDA已接受其在研药品resmetirom的上市申请(NDA),用于治疗伴有肝纤维化的NASH成人患者,并授予优先审评资格,PDUFA日期为2024年3月14日。
据Madrigal新闻稿,resmetirom是一种每日一次、口服、甲状腺激素受体(THR)-β选择性激动剂。在NASH中,肝 脏中的甲状腺激素β活性受损,导致线粒体功能降低和脂肪酸的β氧化,进而导致炎症和肝纤维化,resmetirom旨在靶向这一基础病因。
Madrigal针对resmetirom正在开展多项临床试验,包括3期临床MAESTRO-NASH, MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE,和MAESTRO-NASH-OUTCOMES。
去年12月,Madrigal宣布MAESTRO-NASH研究达到了主要终点。与安慰剂相比,每日口服80 mg或100 mg 的Resmetirom,非酒精性脂肪肝活动评分(NAS)降低≥2分,且肝纤维化无恶化;以及肝纤维化至少改善一个阶段,且NAS无恶化。
Resmetirom还达到了关键次要终点,治疗24周时显著降低包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
而且resmetirom在两种剂量下均表现出良好的安全性和耐受性。
如果明年3月顺利获批,resmetirom将成为第一个美国FDA批准上市的NASH药物,打破该领域无药可用的窘境。
而且,从现阶段全球药企的研发进度看,未来几年或将有多款NASH新药陆续获批上市。
大量NASH新药数据即将公布
除了resmetirom,今年下半年以及明年,NASH领域还有更多新药临床数据值得期待。
例如勃林格殷格翰的Survodutide、Akero的Efruxifermin、礼来的Mounjaro二期临床数据。
THR-β激动剂
Resmetirom的成功,证明了THR-β激动剂路线的可行性。
Viking公司的VK2809是另一款备受期待的THR-β激动剂。
今年5月,Viking宣布VK2809治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的IIb期Voyage研究达到主要终点。
结果显示,与安慰剂组相比,VK2809组肝 脏脂肪含量至少降低30%的患者比例最高达84.9%。安全性方面,94%的治疗相关不良事件报告为轻度或中度。
VK2809的成功再次提升了人们对这一机制的期待值。
国内药企也有众多布局了THR-β激动剂。歌礼制药的ASC41、海思科的HSK31679、拓臻生物的TERN-501都已进入2期临床阶段,诚益生物的ECC4703处于临床1期。
GLP-1类似物
肠促胰岛素是NASH另一个重要研究领域,GLP-1药物已经在NASH的临床试验中显示出良好的疗效。
其中,司美格鲁肽进展最快,目前在临床3期。
此外,勃林格殷格翰的survodutide和礼来的Mounjaro备受关注。
Survodutide(BI 456906)是GCGR/GLP-1R双重激动剂,目前正在开展NASH和肝纤维化(F1/F2/F3期)成人患者中的2期研究,试验预计在今年第4季度完成。
Mounjaro是GIP/GLP-1受体双重激动剂,也在开展2期临床试验,数据预计将在明年读出。
此外,礼来还开发了GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide。在98例NASH亚群有效性和安全性探索数据显示:所有剂量组的Retatrutide均展现出了强大的肝 脏脂肪减少效果,且NASH相关的生物标志物也有显著改善。
另外,国内也有众多药企在开展GLP-1受体激动剂用于NASH的临床试验,包括石药集团、信达生物、联邦生物、先为达等。
到目前为止,GLP-1类似物治疗NASH的研究结果好坏参半,3期临床仍然是一个大考验。
在糖尿病和肥胖症的研究中,诺和诺德的司美格鲁肽(Semaglutide)在中期试验中成功降低了非酒精性脂肪肝活动评分(NAS),但错过了纤维化的改善。该药的关键NASH研究可能会在2024年公布顶线数据。
其他机制
Akero开发的FGF21类似物Efruxifermin,也在NASH领域展现出了积极的疗效。
去年9月,Akero公布了Efruxifermin治疗肝硬化前NASH(纤维化F2-F3)IIb期HARMONY研究的成功结果。数据显示,第24周时,每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝 脏纤维化的主要终点,分别有39%和41%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH没有恶化,而安慰剂组为20%。
89Bio的Pegozafermin也是一款FGF21类似物,其治疗NASH的IIb期ENLIVEN研究的积极结果已在今年上半年公布。
此外,阿斯利康、辉瑞、Ionis在寻找其他机制的NASH治疗药物。
阿斯利康Mitiperstat(AZD4831)是一种可口服的髓过氧化物酶 (MPO) 抑制剂。该药射血分数保留的心力衰竭适应症已进入3期临床,非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化适应症处于2期临床阶段,中期分析结果预计将在明年初报告。
辉瑞正在开发NASH的组合疗法ervogastat/clesacostat。Ervogastat是一款二酰基甘油O-酰基转移酶2抑制剂(DGAT2i),clesacostat是一款乙酰辅酶A羧化酶抑制剂(ACCi)。基于辉瑞的非临床研究和2a期临床研究的结果,美国FDA已授予该组合疗法快速通道资格。
Ionis公司开发的ASO疗法ION224,旨在减少二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)的产生,用于治疗NASH患者目前处于临床试验2期。
小 结
Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸曾是全球第一个进入3期临床研究的NASH药物。然而,2023年6月,FDA拒绝了奥贝胆酸用于NASH引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的NDA。
展望未来,2024年或将成为重要时间节点。
如果Resmetirom能顺利通过FDA审批,有望成为第一个治疗NASH的药物。此外,还有多种机制的NASH在研药物即将公布关键临床数据,这一临床空白或将很快被填补。
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