补体系统是连接先天性和适应性免疫的桥梁,激活后参与机体的防御反应及免疫调节,包括增强抗体反应并具有免疫记忆,裂解外来细胞,清除免疫复合物和凋亡细胞等。但补体系统一旦失衡或过度激活会导致多种疾病,如眼部疾病、牙周疾病等急性炎症,自身免疫系统疾病、肿瘤、肾 脏疾病、慢性溶血性疾病以及神经退行性疾病等。
补体C3是血清中含量最高的补体成分,主要由肝细胞和巨噬细胞合成,通过活化和裂解参与补体经典激活途和旁路激活途径,从而介导补体级联反应。目前全球针对C3靶点仅批准一款药物,即Pegcetacoplan。
第一款C3靶向药前途不明
Pegcetacoplan是一种由13个氨基酸组成的环肽类药物,能够抑制C3转化酶的形成,进而在源头抑制补体通路。2020年10月,Sobi与Apellis就Pegcetacoplan达成合作。据协议,Sobi获得该药美国以外市场的商业权益,同时将向Apellis支付对价为2.5亿美元预付款+9.15亿美元里程碑金额+8000万美元研发费用+销售额两位数的特许权使用费。
2021年5月,Pegcetacoplan被FDA批准用于治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿(PNH),用于治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)成人患者,以及先前接受C5抑制剂治疗的PNH患者,商品名为Empaveli。2021年12月,该药获欧盟批准,用于治疗接受C5抑制剂至少3个月后贫血的PNH成人患者,商品名为Aspaveli。2023年2月,该药又被FDA批准用于治疗继发性干性年龄相关黄斑变性(AMD)及黄斑地理萎缩(GA)。
Pegcetacoplan是FDA批准的第一个用于治疗PNH的C3靶向疗法,同时也是全球第一款获批治疗黄斑地图状萎缩的药物。值得一提的是,该药成功入围2023年初市场调研机构Evaluate Vantage预测的十大重磅新药名单。然而,目前Pegcetacoplan的前景并不明朗,今年7月美国视网膜专家协会称Syfovre具有罕见但严重的副作用。而且,受此消息影响,Apellis股价自7月14日起连跌五日,几近腰斩。
此外,Pegcetacoplan新适应症拓展也不顺利。今年5月,Apellis/Sobi宣布将停止Pegcetacoplan针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)适应症的开发,原因是Pegcetacoplan在一项名为MERIDIAN的Ⅱ临床研究中未能达到其主要终点及关键次要终点。
在研C3靶向药研究进展
除了Pegcetacoplan,目前全球还有多款在研C3靶向药,详见下表。据药渡数据库,在研C3靶向药大多处于临床试验阶段,而且其药物类型非常多元化,涉及多肽(如ZP 10068)、融合蛋白、siRNA(如ARO-C3)、双抗(如LP-005)和化药(如APL-1030)等。
具体品种上,ARO-C3、Compstatin 40等处于2期临床试验阶段。
ARO-C3
ARO-C3是一款RNAi疗法,通过与编码C3蛋白的mRNA结合,抑制C3蛋白的表达。今年3月,Arrowhead Pharmaceuticals宣布ARO-C3在1/2期临床试验中取得积极中期结果:ARO-C3导致血清中C3蛋白水平出现剂量依赖性降低,在检验的最高剂量平均降低88%。而且,ARO-C3还导致生物标志物AH50(替代补体通路溶血活性的生物标志物)的水平出现剂量依赖性降低,在检验的最高剂量平均降低91%。ARO-C3药效持续时间久,支持每季度或更长间隔进行一次皮下注射。此外,ARO-C3安全性和耐受性良好,没有发现剂量限制性毒 性以及严重不良事件,或因为不良事件导致研究中断。
Compstatin 40
Compstatin 40是一种新型合成环肽,其目的是在C3水平上集中抑制补体级联,在猴子中该药局部注射给药被证实可逆转预先存在的、自然发生的牙周炎。2021年3月,Amyndas Pharma公司宣布评估AMY-101治疗牙周炎和牙龈炎的2期临床试验取得阳性顶线结果:与安慰剂相比,AMY-101在消除牙周炎症方面具有统计学意义和临床意义的显著疗效,并且安全性和耐受性良好。
NGM621
NGM621是一款人源化免疫球蛋白1(IgG1)单克隆抗体,旨在有效结合补体C3并长效抑制其活性。2022年10月,GM Bio宣布NGM621在一项2期临床研究中失败,未能达到地图样萎缩病变面积减少的主要终点。值得一提的是,NGM621是NGM Bio与默沙东战略合作中发现的药物。不过2022年12月,根据NGM向美国证券交易委员会提交的文件,默沙东已经放弃了NGM621。
LP-005
LP-005等处于1期临床试验阶段。LP-005是天辰生物基于自主研发的iCibitorTM技术平台开发的第一款补体双功能抗体,作用于C3和C5,拟用于治疗多种补体相关罕见病和常见病。今年6月,该药在国内获批临床,用于治疗成人PNH。
不过,C3靶向药的研发并不顺利。据悉,Apellis已放弃了APL-1030和APL-2006两个项目,其中APL-1030是一种始创的脑活性C3抑制剂,用于治疗神经系统疾病。APL-2006是一种双特异性C3和血管内皮 生长因子(VEGF)抑制剂,用于治疗GA和湿性老年性黄斑变性(AMD)。
总结
自2007年第一款补体药物Soliris获批以来,补体系统药物研发越发火热,越来越多的补体药物靶点被发现。C3靶点整体上相较C5进展相对较慢,第一款上市药物Pegcetacoplan进展也不顺利,被发现存在严重副作用。此外,其他在研药物进展除了ARO-C3似乎并未取得可喜进展。新药研发大多九死一生,希望C3靶点布局企业不要经历竹篮打水一场空。
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