银河娱乐网站网址大全app下载中心 GLP-1R靶点的意外之喜

       GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）广泛分布于全身多个器官或组织，胰 腺、中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝 脏、脂肪组织、肌肉等。结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，GLP-1R还会抑制胃排空、胃酸分泌和胃动力，减少食物和水的摄入，从而导致体重减轻。因此，GLP-1R已成为治疗2型糖尿病和减重的重要靶点。

       然而，GLP-1R靶点远不止于此。根据公开资料整理，目前针对GLP-1R靶点药物的临床研究共有135项。从适应症分布来看，2型糖尿病和肥胖症占据了7成左右，除此之外，GLP-1R的应用领域正在向非酒精性脂肪肝炎（NASH），阿尔茨海默病，心血管等疾病领域扩展。

       NASH

       【多款GLP-1R药物具备明显治疗效果】

       非酒精性脂肪肝疾病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内的脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。

       NASH是NAFLD的严重类型，是导致肝硬化的主要原因之一，疾病一旦发展为肝硬化，则无法逆转，可以进一步发展为肝癌甚至肝衰竭。

       目前，针对NASH没有获批的治疗药物，减重是NASH患者肝组织学改善的最强相关因素，包括健康饮食、拒绝酒精以及加强体育锻炼已成为NASH的一线治疗策略。

       全球有多种不同机制的NASH在研药物，靶向近20种靶点，例如，PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）、THR-β（甲状腺激素受体β）、FXR（法尼醇X受体）、FGF21（成纤维细胞生长因子-21），其中，GLP-1R在研发热度上要远超其他靶点。

       截至目前，治疗NASH的在研GLP-1R药物约有16个。

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       GCGR：胰高血糖素受体

       GIPR：葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体

       FGF21R：成纤维细胞生长因子-21受体

       Semaglutide

       诺和诺德的Semaglutide是在NASH领域进展最快的GLP-1R药物，目前处于临床3期。

       Semaglutide在NASH的2期临床中获得积极结果：在接受最高剂量0.4mg Semaglutide治疗组中，66.7%患者的症状得到消除（安慰剂组为22.9%）；在改善患者肝纤维化方面，在接受最高剂量0.4mg Semaglutide治疗的患者中，仅有5.8%患者肝纤维化出现进展（安慰剂组为21.4%）。

       基于积极的2期临床结果，诺和诺德已于2021年在中国启动Semaglutide用于非肝硬化性NASH的3期国际多中心临床试验。

       此外，还有6项治疗NASH的GLP-1R药物正在进行2期临床试验，包括GLP-1R/GCGR双靶点药物和GLP-1R/GCGR/GIPR三重靶点药物。

       在GLP-1R/GCGR双靶点药物中，勃林格殷格翰/Zealand Pharma的BI 456906以及默沙东的Efinopegdutide处于2期临床试验，二者都已经表现出优异的临床疗效。BI 456906于2021年被FDA授予快速通道认定；Efinopegdutide于近期被FDA授予快速通道资格，Efinopegdutide治疗NASH的2a期研究结果显示，在改善肝 脏脂肪含量方面，治疗24周后，Efinopegdutide组患者的肝 脏脂肪含量（LFC）相对于基线的LS均值减少率为72.7%，显著高于Semaglutide组的42.3%。

       在三重激动剂方面，礼来的Retatrutide在近期公布了2期临床数据：与安慰剂相比，所有剂量的Retatrutide治疗均显示出更强大的肝 脏脂肪减少效果，在8mg和12mg治疗剂量下，肝 脏脂肪平均相对减少率超过80%。此外，超过80%的患者的肝 脏脂肪变性减少率达到70%或更高，超过85%的患者肝 脏脂肪变性在48周内得到消除。此外，NASH相关的生物标志物CK-18（细胞角蛋白 18 片段）和Pro-C3（Ⅲ型胶原形成的标记）也明显改善。

       NASH领域除了吸引头部跨国药企纷纷入局外，如诺和诺德，礼来，默沙东，国内也有很多药企开发NASH药物，但是大多处于临床早期。目前，已有多款药物在治疗NASH疾病中表现出优秀的治疗效果，GLP-1R药物能否成为第一款FDA批准的NASH治疗药物，敬请期待。

       心血管领域

       【“一箭双雕”，减重+减少心衰症状】

       除了NASH，GLP-1R药物对于心血管系统疾病，例如高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭等都有潜在的治疗效果。

       心力衰竭是许多心血管疾病的终末阶段，严重威胁患者的生命健康，而肥胖则是心力衰竭的危险因素，尤其是射血分数保留心衰（HFpEF）的危险因素。礼来的Tirzepatide和诺和诺德的Semaglutide均在开展治疗心力衰竭的临床3期研究，旨在减重的同时，减少患者的心衰症状。

       近期，诺和诺德公布了Semaglutide治疗射血分数保留型心力衰竭肥胖成人患者的3期临床试验结果，研究取得了积极的结果：在第52周后，接受2.4mgSemaglutide的治疗组中，患者的KCCQ-CSS（堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分）与基线相比增加16.6分（安慰剂组增加8.7分），预估治疗差异为7.8分（p＜0.001）；Semaglutide治疗组患者体重平均降低13.3%（安慰剂组降低2.6%），预估体重降低治疗差异为10.7%（p＜0.001）。

       除了心力衰竭，用于治疗高血压和动脉粥样硬化等疾病的GLP-1R药物也都进入了3期临床试验阶段。

       阿尔茨海默病

       【诺和诺德的第四大战略领域】

       GLP-1除了是调控血糖天然的肠促胰岛素激素，也是一种神经递质，其受体在大脑的许多区域都有所表达。在大量基础研究和动物试验中，GLP-1R激动剂显示出减轻神经炎症的潜力。GLP-1R激动剂可调节小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应，减少β淀粉样蛋白和P-Tau蛋白的沉积，改善记忆、学习等认知能力。

       在此背景下，诺和诺德自2021年起便启动了两项关于Semaglutide治疗阿尔茨海默病的3期临床试验。在糖尿病，肥胖症和血友病领域外，诺和诺德试图借助Semaglutide切入阿尔茨海默病乃至神经退行性疾病领域，未来，阿尔茨海默病是否会为其带来业务新增长点？靶向GLP-1R的药物又能否重塑阿尔茨海默病现有的药物治疗格局？值得期待。

       其他疾病如短肠综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎等，在研药物中也都有GLP-1R的身影。GLP-1R的多疾病领域应用潜力以及庞大的市场规模，商业投资价值显著。然而，对于企业来说，一味地赶潮流蹭热度是有风险的。诺和诺德和礼来的GLP-1R产品已经珠玉在前，唯有拥有更优秀的临床疗效和安全性数据的产品才是后来者的制胜关键。