ADC无疑是近几年最火的研究领域之一,截至目前,全球有15款获批的ADC药物,其中13款在美国上市,1款在中国上市以及1款在日本上市。
ADC的市场规模逐年增大,2022年全球销售规模超过70亿美元,今年前九个月主要产品销售额已超70亿美元,全年有望突破百亿美元大关(图1)。其中靶向HER2的两款ADC药物Enhertu和Kadcyla销售额最高,预计今年都将突破20亿美元。下文梳理了几款代表性药物,以供读者参考。
01
罗氏:Kadcyla和Polivy
Kadcyla(恩美曲妥珠单抗)是由罗氏和ImmunoGen共同研发的第一款获批靶向HER2的ADC产品,相继于2013年2月和2020年1月在美国和中国上市。
Kadcyla属于第二代ADC,通过不可裂解的硫醚键连接子(MCC linker)将微管抑制剂DM1与靶向HER2的人源化IgG1单抗trastuzumab(曲妥珠单抗)偶联而得(图2)[1]。
Kadcyla在包括美国和欧盟在内的100多个国家/地区被批准上市,单药或者联合用药用于治疗既往接受过赫赛汀和紫杉烷类化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
Kadcyla还在美国和欧盟获批用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助(术后)治疗,这些在接受包括赫赛汀和紫杉烷类化疗在内的新辅助(术前)治疗后,有残留浸润性疾病的患者可以使用。
作为第一款上市的HER2 ADC产品,自上市以来,销售额逐年上升,2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元,2022年达到22.89亿美元。
2023 Q1销售额为5.09亿瑞士法郎(按当下1瑞士法郎约等于1.112美元,约5.66亿美元,下同),同比增长5%;2023 Q2销售额为4.92亿瑞士法郎(约5.47亿美元),同比下降5%;2023 Q3销售额为4.85亿瑞士法郎(约5.39亿美元),同比增长5%,今年前三个季度总的销售额达到14.86亿瑞士法郎(约16.52亿美元),同比去年增长2%,增长放缓的主要原因为生物类似药和Enhertu的竞争(图3)[2]。
Polivy(泊洛妥珠单抗)是由罗氏研发的第一款获批靶向CD79b的ADC药物,相继于2019年6月和2023年1月在美国和中国获批上市,用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
Polivy是通过可裂解型连接子mc-vc-PABC将细胞毒素MMAE(单甲基奥瑞他汀E)和CD79单抗Polatuzumab连接组成,DAR为3-4,分子量约150kDa(图4)。
今年4月份,FDA批准Polivy联合R-CHP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)一线治疗DLBCL患者,该联合方法是近20年来获FDA批准一线治疗DLBCL的第一款新疗法。
此次获批基于POLARIX试验,研究结果显示,与标准治疗R-CHOP相比,Polivy组将疾病进展、复发或死亡的风险降低了27%,具有相当的安全性[3]。
Polivy自2019年上市以来销售额稳步上升,2020年销售额为1.81亿美元,2021年销售额达到3.26亿美元,2022年全年销售额5.91亿美元,2023年第一季度销售额为1.5亿瑞士法郎(约1.67亿美元),同比增长96%;第二季度销售额达到2.03亿瑞士法郎(约2.26亿美元),同比增长129%;第三季度销售额为2.52亿瑞士法郎(约2.8亿美元),同比增长144%,前九个月总销售额为6.05亿瑞士法郎(约6.73亿美元),Polivy的放量增长得益于一线治疗DLBCL适应症的获批(图5)。
02
阿斯利康/第一三共:Enhertu
Enhertu(德曲妥珠单抗)是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC,相继于2019年12月和2023年2月在美国和中国获批上市。
Enhertu是一款三代ADC药物,通过可切割的四肽连接体将细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂Dxd(效能比伊立替康高10倍)与HER2单抗trastuzumab(曲妥珠单抗)组成,其DAR值达理论最大值8,具有避免耐药、特异性强、高细胞毒性和安全性良好的特点。
与Kadcyla相比,Enhertu的连接子为可裂解型,具有一定的旁杀伤效应(图6)[2]。
Enhertu可谓是一个全能型选手,不仅攻克了Kadcyla没有攻克下的胃癌适应症,还颠覆了乳腺癌患者的治疗方式,今年7月份,Enhertu在中国获批成为首 个HER2定向治疗HER2低转移性乳腺癌患者的药物。
截至目前,Enhertu已在全球至少获批5项肿瘤适应证:HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌,不止于此,Enhertu还向泛瘤种发起冲击。
Enhertu的推荐剂量为5.4 mg/kg,每3周一次(21天周期)静脉滴注,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。今年6月9日,Enhertu(优赫得?)在内地挂网价格为 9,432元/100 mg。以55kg计算,每月治疗费用约为42,444元。加上赠药项目,费用将进一步降低。
10月31日,第一三共发布2023财年上半年(4-9月)财报,其中Enhertu总收入1830亿日元(按2023财年汇率1美元=130日元算,约为14.08亿美元),同比增长80%,包括1734亿日元(13.34亿美元)全球销售额以及96亿日元预付款和里程碑付款,根据第一三共的财报,2022Q4 Enhertu的销售额为678亿日元(约5.21亿美元)。
4-9月,Enhertu美国市场销售额为1059亿日元(8.15亿美元),欧洲市场销售额392亿日元(3.02亿美元),日本市场销售额为104亿日元(0.8亿美元),亚洲市场销售额179亿日元(1.38亿美元),随着多项已获批适应症人群渗透,预计全球全年市场将达到3816亿日元(27.6亿美元)。
不过与很多重磅药物类似,Enhertu也遇到了专利纠纷问题。此前,Seagen起诉第一三共侵权其专利10808039,专利10808039为专利7498298分案的续案申请,后者的申请日为2004年11月5日。
10月18日,第一三共宣布美国得克萨斯州地方法院对其与Seagen的专利纠纷做出最终裁决,判定第一三共在2022年4月1日至-2024年11月4日,向Seagen支付DS-8201销售额的8%作为专利许可费。此前,第一三共已经被判赔4180万美元[4]。
03
ImmunoGen:Elahere
Elahere是ImmunoGen研发的一种始创靶向叶酸受体α(FRα)的ADC药物,于2022年11月被FDA加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案,且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。
2020年10月,华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益,国内尚无FRα ADC产品上市。今年10月份,索米妥昔单抗注射液(Elahere)的上市许可申请(MAA)获得受理,申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者,有望成为国内第一款获批的靶向FRα的ADC产品。
Elahere除了在中国的上市许可申请获得受理之外,它用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌(PROC)的MAA也获得欧洲药品管理局(EMA)的受理,以支持在欧洲的批准和上市。
而且,ImmunoGen也与武田药品工业株式会社(武田)合作,授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可。ImmunoGen收到2321万美元的预付款,并且是除了分级特许权使用费外,还有资格获得高达约13.52亿美元的监管和商业里程碑付款。
Elahere自上市后放量迅速,超出预期,2023年一季度的销售额为2950万美元,二季度为7740万美元,根据11月2号ImmunoGen发布的财报,前九个月销售额超过2.1亿美元,第三季度美国净销售额为1.052亿美元。
04
Seagen/武田:Adcetris
Adcetris是由Seagen(后被辉瑞收购)原研,后来与武田联合开发的靶向CD30的ADC产品,相继于2011年和2020年在美国和中国获批上市,用于治疗霍奇金淋巴瘤(HL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
Adcetris在2021年被欧盟批准作为CD30表达的sALCL一线治疗药物,成为全球第一个用于一线治疗的ADC。
Adcetris是第二代ADC药物,由CD30的单抗brentuximab通过二肽连接子和细胞毒性药物微管蛋白抑制剂MMAE偶联而得(图7)[2]。
Adcetris自上市以来销售额稳步上升,2022年销售额达到14.69亿美元,今年前九个月销售额达到14.73亿美元,已超过去年全年的销售额,增速明显。
05
Padcev
Padcev(恩诺单抗)是由Seattle Genetics和Astellas合作开发的第一款靶向Nectin-4的ADC药物,Nectin-4属于Nectins家族,Nectins可以介导同型或异型细胞-细胞粘附。
Nectin-4在多种人类恶性肿瘤中过表达且与癌症进展和预后不良有关,因此Nectin-4成为一种潜在的生物标志物和有前途的治疗靶点。
Padcev首次于2019年12月被FDA加速批准,今年3月它的生物制品上市许可申请(BLA)获得CDE受理,用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)患者的生物制品上市许可申请(BLA)。
Padcev使用Seattle Genetics的专有连接技术,将微管破坏剂MMAE和靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab连接而得,如上图4所示,它与Polivy结构类似。
10月份,默沙东公布了与Seagen和安斯泰来合作进行的III期KEYNOTE-A39试验(也称为EV-302)的结果,该试验评估了K药加Padcev与化疗(吉西他滨加顺铂或卡铂)相比,用于既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(la/mUC)。
研究结果发现,与化疗相比,K药加Padcev显著改善了总生存期(OS),使死亡风险降低了53%(中位OS分别为31.5个月和16.1个月),中位OS改善超过15个月;K药加Padcev在无进展生存期(PFS)方面也取得了显著改善,将疾病进展或死亡风险降低了55%(中位PFS分别为12.5个月和6.3个月)[5]。
此前,FDA已加速批准Padcev和K药的组合疗法,一线治疗不适于接受含顺铂化疗的la/mUC患者。
Padcev自2021年被FDA完全批准之后快速打开了市场,2022年全球销售额已达7.57亿美元,2023年前九个月销售额达到7.71亿美元,增速明显。
小结
ADC的火爆毋庸置疑,今年前九个月销售规模已超过70亿美元,全年有望突破百亿美元。
Kadcyla和Enhertu销量最高,Enhertu今年销售额也有望突破20亿美元(汇率会有所影响),Enhertu、Polivy、Elahere、Adcetris和Padcev等放量增速明显。
合作咨询
肖女士 021-33392297 Kelly.Xiao@imsinoexpo.com