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       过去40多年，由于研发难度大导致药物稀缺，庞大的NASH患者面临无药可治的困境。

       据弗若斯特沙利文报告，2020年全球和中国的NASH患者人数分别高达3.5亿人、3870万人，预计2030年将达到4.9亿人、5550万人，临床需求存在巨大尚未满足缺口。

       不过，一旦Madrigal研发的Resmetirom获FDA批准上市后，NASH治疗药物空白的历史就将会被改写。

       NASH新药研发为何难度大？除了Resmetirom以外，全球还有哪些NASH新药已临近商业化阶段？国内药企又打响了一场怎样的竞速赛？

       01

       NASH新药研发，

       为何频频遭遇“滑铁卢”？

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的可怕，就在于病情恶化普遍快、风险高，还会逐渐引起肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌。

       可另一边，NASH新药研发却频频遭遇“滑铁卢”。自1980年发现NASH以来，已有上百款药物研发失败，是医药领域响当当的“硬骨头”。

       归其原因，主要是由于NASH新药研发存在许多难点。致病机理复杂，便是其中之一。

       NASH是一种发病机制复杂的慢性代谢疾病，而这样的慢性病一般需要系统给药，疗效与安全性的平衡很难把握。根据“多重平行打击”理论，NASH是由多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，靶向其中一个通路或靶点或许不足以产生疗效。

       缺乏可靠的、无创的临床终点，是NASH新药研发的另一大难点。

       不同于针对其他疾病的创新药，NASH新药临床批准要求的两个替代终点（肝纤维化改善和NASH缓解）颇为严格，III期临床试验的替代终点必须采用肝穿刺活组织进行病理学评价，而不再是以影像学评价、血清学评价作为评判标准，获批门槛相当高。

       另外，动物模型不能完全模拟人类NASH病例特征，也是NASH新药研发的主要难点。

       由于实验动物的个体差异较大，很难找到同时模拟人类NASH病理特征、发病机制和并发症的完 美模型，因此在临床开发中NASH新药频频受挫。

       例如，FXR激动剂奥贝胆酸，曾有望成为NASH领域首批新药，但因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显，患者会产生较为严重的瘙痒、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和心血管风险等安全性问题，上市进程放缓。

       此外，还有不少药物在NASH研究中遭遇挫折，包括ACC抑制剂firsocostat、Gal-3抑制剂belapectin、caspase抑制剂emricasan和SSAO/VApor-1抑制剂BI1467335等针对不同机制的靶向药物，受挫的原因或是TG升高、或是无效、或是界面肝炎等。

       02

       千亿赛道将迎首 款NASH新药，

       GLP-1开辟“第三战场”

       尽管NASH领域是研发黑洞，但巨大的市场空间仍吸引着不少海外药企冒险一试。

       根据弗若斯特沙利文数据，随着创新药物逐步商业化，预计2025年全球和中国的NASH市场规模将分别达到107亿美元、32亿元，并于2030年达到322亿美元、355亿元，妥妥的千亿级大赛道。

       从研发情况看，基于“二次打击”学说和“多重平行打击”理论，药企主要针对代谢异常、炎症和纤维化3个方向开发NASH药物，从而衍生出许多针对不同机制的靶向药物。据统计，目前全球已有上百种NASH药物在研，靶向近20种靶点，其中较热门的靶点有PPAR、THR-β、FXR、GLP-1和FGF21等。

       就海外市场而言，最有望成为NASH领域首批新药的是Madrigal研发的Resmetirom。

       Resmetirom（THRb T3肝导向甲状腺荷尔蒙靶向药）属于THR-β激动剂，通过靶向甲状腺激素通路降低肝脏脂肪，2023年4月凭借优异的疗效和安全性数据，获得FDA突破性疗法认证，并于7月向FDA递交了NDA。

       2022年12月，Madrigal宣布Resmetirom用于治疗NASH的关键性III期MAESTRO-NASH研究达到双重主要终点。在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的发生率分别为30%、26%、10%。关键次要临床终点：LDL-C胆固醇含量：80mg组降低12%，100mg组降低16%，安慰剂组提升1%，P<0.0001。

       另外，Akero开发的FGF21类似物Efruxifermin，也展现出了积极的疗效。

       根据Efruxifermin治疗肝硬化前NASH IIb期HARMONY研究的数据显示：28mg剂量组、50mg剂量组（均为每周一次皮下注射），在第24周时，纤维化改善≥1级且NASH没有恶化的患者分别为39%、41%，是安慰剂组（20%）的2倍，不仅达到主要临床终点，还刷新了NASH新药有效性数据。

       除此以外，海外市场还有不少NASH新药已临近商业化阶段。其中，靶向PPAR的由Inventiva和中国生物制药合作的拉尼兰诺（lanifibranor）和Zydus-Cadila Group研发的Saroglitazar，以及靶向FXR由Intercept研发的FXR抑制剂Obeticholic acid，均已处于Ⅲ期临床。如若顺利获批，未来几年NASH新药将迎来密集上市期。

       值得一提的是，针对NASH的药物类型，还出现了GLP-1类药物的身影，这也是继糖尿病、减肥药后开拓的第三个重磅应用领域。根据安信证券研报测算，国内GLP-1 NASH市场规模将达到70亿元-140亿元之间。

       在这方面，研发进度最快的是诺和诺德的司美格鲁肽（Semaglutide），也是目前唯一一款在NASH适应症上进展至Ⅲ期临床的GLP-1类药物。

       根据II期临床结果显示，2.4mg剂量每周注射一次司美格鲁肽，虽然不能在不恶化NASH的情况下改善纤维化，但是可以改善心脏代谢参数和肝损伤的非侵入性标志物，治疗48周后，司美格鲁肽组中23名（49%）患者的脂肪变性减少了30%或更多，显著高于安慰剂组（13%）。

       默沙东与Hanmi合作研发的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Efinopegdutide正在开展治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的2a期临床试验，并以积极疗效获得了FDA授予的快速通道资格。

       根据研究结果显示，与阳性对照组司美格鲁肽组相比，Efinopegdutide治疗24周后相对基线状态可显著降低患者肝脏脂肪水平（Efinopegdutide：-72.7%vs司美格鲁肽：-42.3%）。

       03

       国内NASH新药研发竞速赛：

       中生制药、歌礼、众生…

       如此巨大的蓝海市场，自然少不了国产药企的介入。

       据不完全统计，国内已有超20款NASH药物在研，不过大多仍处于临床早期阶段，并集中在THR-β、PPAR和FXR等热门靶点，涉及中国生物制药、歌礼制药、海思科、微芯生物和众生药业等。

       就研发进度而言，中国生物制药附属公司正大天晴于2022年9月向Inventiva引进大中华区的拉尼兰诺（lanifibranor），是中国 第一个进入临床Ⅲ期的NASH口服药物，也是FDA在全球范围内批准的第一个Ⅲ期口服PPAR激动剂、第一个同时满足FDA和EMA的NASH新药申请标准的口服小分子候选药物。

       相较于其他仅靶向一种或两种PPAR亚型的PPAR激动剂，拉尼兰诺能够靶向所有三种PPAR亚型，而且适中且平衡的泛PPAR结合特性可以使药物有良好的耐受性。

       根据Inventiva在2022年10月公布的对比数据，在口服NASH新药中，拉尼兰诺的II期数据明显优于奥贝胆酸、Resmetirom和此前公布的SCD1抑制剂Aramchol数据，临床效果仅次于注射剂品种Efruxifermin最新公布的数据，具备Best-in-Class潜力。

       在国内，2023年7月，正大天晴就Lanifibranor片（拉尼兰诺）向国家药监局CDE递交申请并获同意拟纳入突破性治疗药物程序，国际多中心III期临床试验即将在中国启动入组，有望成为国内First-in-Class新药。

       歌礼制药也在抢滩布局NASH领域，目前已拥有3款口服小分子在研产品：ASC40、ASC41和针对THR-β和FXR双靶点的固定剂量复方制剂ASC43F，前两款已处于Ⅱ期临床，后者已完成美国I期临床试验。

       其中，ASC40（denifanstat）是一种同类始创的FASN抑制剂，在治疗经肝活检确诊中重度NASH患者的Ⅱb期临床试验取得了积极中期数据，在第26周时，接受治疗的患者中67%实现肝脏脂肪含量减少≥30%，而安慰剂(p<0.001)是18%（经MRI-PDFF评定）；

       THR-β抑制剂ASC41，临床进度位于中国 第一、世界第三。根据披露的Ib期临床数据显示，在20名超重和肥胖受试者（此类人群具有NAFLD特征）中，每日口服一次10mg ASC41可将LDL-C水平改善37.30%-38.85%，较同靶点的Resmetirom效果更为显著。

       众生药业同样在代谢性疾病领域布局了3款NASH药物，包括ZSYM009（ZSP1601）、RCYM001和RAY001。其中，ZSYM009已完成Ib/IIa期临床研究，达到主要研究终点：明显地降低了ALT、AST等肝脏炎症损伤标志物，同时多个纤维化相关生物标志物也有降低趋势，提示其具有改善肝脏炎症、坏死的潜力及抗纤维化的作用。

       除此以外，微芯生物的西格列他钠正在开展单药治疗NASH的II期临床，目前已入组89例患者，预计在2023年Q3内完成入组目标；四环医药/轩竹生物、雅创医药/华东医药和石药集团，均有针对NASH适应症的在研FXR抑制剂处于临床Ⅰ期阶段。

       04

       结语

       古语云：“民望之，若大旱之望云霓也”。目前NASH新药相当稀缺，市场还存在较大尚未满足的临床需求，就像大旱望云霓一样迫切。

       不过，从现阶段全球药企的研发进度看，未来几年或将有多款NASH新药陆续获批上市，市场空白有望被填补。