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       近日，科伦博泰生物宣布其自主研发的RET小分子激酶抑制剂KL590586（A400）项目合作方英国Ellipses Pharma获得了FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗RET融合阳性实体瘤。

       获批即得7年市场独占权

       A400是新一代选择性RET抑制剂（SRI）。对常见的RET基因融合和突变具有广泛活性，且具有克服第一代SRI耐药的潜力。在临床前研究中，A400在体外和体内对RET激酶表现出良好的抑制活性，在动物模型中也表现出良好的血脑屏障穿透性。目前，科伦博泰生物正在中国开展A400针对晚期RET阳性非小细胞肺癌的关键临床研究。

       2021年3月，科伦博泰生物与英国Ellipses Pharma达成区域授权合作协议， 科伦博泰将A400项目欧美等区域权利有偿独家授权给Ellipses，科伦博泰保留大中华区及韩国、新加坡、马来西亚等部分亚太地区的权利，双方将在各自区域内进行开发、商业化等活动，并利用各自区域内数据支持项目全球研发。

       2022年6月，A400已获得FDA批准的新药临床研究申请（IND），进行RET基因改变的恶性肿瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

       孤儿药是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品。FDA授予的孤儿药资格认定适用于在美国每年患病人数低于20万人的罕见病药物，并给予相关产品政策支持，因此，获得孤儿药认定对于新药研发具有重要意义。

       此次A400获得美国FDA孤儿药资格认定后，有望加快推进在美国的临床试验及上市注册的进度，同时，可享受一定的政策支持，包括但不限于临床试验费用的税收抵免、免除新药申请费、产品获批后将享受7年的市场独占权。

       力克RET 耐药，国产新药大放异彩

       RET融合和突变存在于非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其他类型甲状腺癌、以及结直肠癌等多种肿瘤中，因此，针对RET基因改变的治疗有望成为一种不限癌种的治疗方式。而针对RET基因改变的患者，传统化疗和免疫治疗效果有限，尤其使用第一代SRI治疗后产生耐药的患者，可接受的治疗选择有限，且预后较差，依然存在未能满足的临床需求。

       目前国内已有两款第一代RET靶向药获批上市，分别为普拉替尼和塞 普替尼，用于RET融合NSCLC和RET突变MTC治疗。第一代RET靶向药疗效很高，但耐药问题随之而来。

       2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上便报道了一项全球性RET靶向治疗耐药机制研究，研究显示第一代RET靶向药耐药机制主要是靶外变异，即非RET基因出现异常。

       同时，广东省人民医院周清教授在大会上口头报告了国产下一代RET靶向药A400的I期研究结果。研究纳入109例 RET 改变的实体瘤患者（NSCLC、MTC、胰腺癌和卵巢癌）分别接受了6 个剂量水平（10 至 120 mg 每天一次）的A400治疗。

       40mg剂量开始可见疗效，以40-120mg剂量治疗的患者中有90例可评估疗效的患者，这些患者的客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）为94%。90mg剂量的患者ORR为63%，DCR为95%。

       以40-120mg剂量治疗的NSCLC患者中，26例为初治，ORR为80.8%，DCR为96.2%。33例为经治，ORR为69.7%，DCR为97.0%。9例先前接受过一代RET靶向药治疗患者中，7例肿瘤缩小10%-60%，疗效评估为3例部分缓解，4例疾病稳定。

       6例基线存在可测量脑转移病灶（未经放疗）的NSCLC患者，3例脑转移完全缓解，2例部分缓解，所有6例患者脑转移病灶都有缩小，颅内DCR达100%。

       从I期数据看A400的确是高选择性、可克服耐药RET突变、高脑渗透性的新一代RET靶向药。