亚盛医药（6855.HK）12月20日宣布，公司在研原创1类新药Bcl-2抑制剂APG-2575的临床前研究成果日前在著名期刊Nature子刊《Cellular & Molecular Immunology》（影响因子为24））发表，揭示了该药物增强非小细胞肺癌免疫治疗疗效的作用机制。

       该文章题为“The BCL-2 inhibitor APG-2575 resets tumor-associated macrophages toward the M1 phenotype, promoting a favorable response to anti-PD-1 therapy via NLRP3 activation”。亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士与中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授、张力教授为共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心罗繁博士后、李涵医师、马文娟副主任医师、曹佳欣博士后、陈群博士研究生为该文章的共同第一作者。

       本项研究首次揭示了Bcl-2抑制剂APG-2575通过激活活化NLRP3促进肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化进而增强非小细胞肺癌免疫治疗疗效的研究结果，为APG-2575与PD-1单抗联用增敏非小细胞肺癌免疫治疗提供可靠证据，为后续临床研究的设计、开展临床转化及精准筛选获益人群奠定了理论基础，有望为晚期肺癌患者开辟新的治疗策略。

       研究团队致力于晚期肺癌、鼻咽癌的精准治疗及抗肿瘤新药临床研究。抗肿瘤免疫治疗是当下的研究热点，免疫检查点抑制剂已在多种晚期肿瘤中获批相应适应症，但大多数患者无法避免的会出现免疫耐药，非小细胞肺癌免疫治疗单药有效率仅20%左右。因此，进一步探索高效低毒的免疫联合治疗方案，扩大临床获益人群是亟待解决的问题。

       因此，研究团队前期在探索抗肿瘤免疫联合治疗策略提高免疫治疗疗效方面完成了大量的工作：既往临床前研究发现Niclosamide及缺氧诱导因子抑制剂可增强PD-1/PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌的疗效；此外，开展了两项分别针对PD-L1/CTLA-4的双特异性抗体KN046和PD-1/CTLA-4的双特异性抗体QL1706在晚期实体瘤患者中的首次人体I/Ib期临床研究，明确了KN046、QL1706治疗晚期实体瘤患者耐受性良好，并且在多个瘤种中显示出良好的抗肿瘤活性，为双免疫联合治疗用于晚期实体瘤患者提供了新的证据。

       在上述工作基础上，研究团队进一步探索抗肿瘤免疫联合治疗新策略，开展了我国自主研发的1类创新药物Bcl-2抑制剂APG-2575联合PD-1单抗的临床前研究。在CD34+人源化老鼠和C57BL/6老鼠肿瘤模型中证实了APG-2575与PD-1单抗可通过增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润进而发挥协同抗肿瘤作用。且APG-2575发挥增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的作用依赖于巨噬细胞。

       接下来，研究团队研究发现APG-2575可有效的促进巨噬细胞由M2型再极化成M1型，且APG-2575对巨噬细胞极化的调控不依赖于其靶点Bcl-2。进一步机制研究证实了APG-2575通过激活NF-κB/NLRP3信号通路进而促进M2型肿瘤相关巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，最终介导减弱肿瘤微环境免疫抑制的新作用。该研究为非小细胞肺癌免疫治疗联合新模式的开发与发展提供了全新的视角，为未来非小细胞肺癌免疫治疗临床试验中联合APG-2575和PD-1单抗的治疗提供了新的临床前证据。