12月21日,国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,强生旗下子公司杨森制药的一款三特异性抗体「JNJ-80948543 」临床试验申请,已获受理,用于开发治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。
JNJ-80948543 是一种潜在的同类首 创三特异性抗体,用于治疗具有高度未满足医疗需求的B-NHL恶性肿瘤。目前正在进行针对复发/难治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的 I 期剂量递增研究。
图源:CDE官网
B-NHL
B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)是全球最常见的血液系统恶性肿瘤。B-NHL可发生于不同年龄段,其中,中老年群体较为常见,男性患者多于女性,其具有高度异质性且病情发展迅速,恶性程度较高。
尽管现有疗法有所改善,但复发/难治性 (R/R) B-NHL 的特征是预后不良。结合 T 细胞的免疫疗法,如嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 或双特异性分化簇 (CD)3 重定向抗体,在临床上显示出有希望的反应率。
CD79b 和 CD20 是经过充分验证的理想的T细胞重定向靶点,使用三特异性 T 细胞重定向抗体对 B-NHL 细胞进行双重抗原识别有可能通过亲和力效应增强肿瘤结合,在存在异质性细胞群的情况下最大限度地根除肿瘤,并通过肿瘤抗原逃逸防止耐药性。
而JNJ-80948543 是一种全人源免疫球蛋白 G1 三特异性抗体,由抗 CD3ɛ 单链可变片段 (scFv)、抗 CD20 scFv 和抗 CD79b 片段抗原结合 (Fab) 结构域和效应沉默 Fc 组成。
据Janssen在ASH上发表的期刊资料:
JNJ-80948543 在表达不同内源性 CD79b 和 CD20 受体密度的淋巴瘤细胞中表现出高亲和力和 48 小时内的稳定结合。并且在与抗原阴性细胞共培养时,对靶细胞活力或T细胞活化没有影响。
因此,JNJ-80948543 是根据生物物理评估、低亲和力 CD3 参与以及在多种淋巴瘤模型中观察到的治疗效果的最 佳选择。
三特异性抗体
三特异性抗体的概念在30多年前已出现,利用3个Fab偶联,其中2个Fab分别与T细胞结合,另一个Fab与肿瘤细胞结合,用于治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤。
从结构上可以分为IgG-like和非IgG-like两种类型。
IgG-like构型与完整的抗体结构类似,含有Fc区域,它能增强抗体的二聚化、纯化、稳定性及半衰期。
非IgG-like构型通过linker连接不同的结构域,如Fab、scFv、sdAb,该类抗体通常由于分子量小,通常具有更好的肿瘤渗透性,同时,由于缺少Fc区域,也可以避免Fc相关的副作用。
三特异性抗体构型
目前,赛诺菲在三抗的研究中位于国际前列,已有两个药物处于临床I期。
赛诺菲三款三抗
SAR441236是赛诺菲设计的第一款靶向SHIV的三抗,靶向结合CD4bs,V1V2多糖位和MPER表位,处于临床Ⅰ期。
SAR442257(CD28/CD3/CD38),是第二款靶向CD3/CD28/CD38的三抗,处于临床Ⅰ期。
SAR443216(CD28/CD3/HER2)是第三款靶向CD28/CD3/HER2的三抗,处于临床Ⅰ期。
sanofi部分管线
除赛诺菲外,Harpoon等公司也有药物进入I期临床。在国内,百利药业处于三抗领域的领先地位,有多个药物处于临床I期,嘉和药业的药物处于临床I/2期。其他如惠和生物、恩沐/博锐生物、基石药业等一众企业也都在三抗新赛道上奋起直追。
目前,三特异性抗体的研究呈现出良好的上升趋势,Janssen的这款三特异性抗体的在华申报成功获得受理,也给相关企业打了一剂“强心针”!
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