ADC的热度从2023年一路高涨到2024年,有增无减。
作为ADC的细分领域,Trop2 ADC的研发热情也被成功点燃。近期,吉利德、恒瑞医药以及默沙东和第一三共带来了关于Trop2 ADC的多个进展消息。
同名不同命
先从近日备受关注的吉利德旗下的TROP2 靶向ADC Trodelvy说起。
Trodelvy的活性药物成分为Sacituzumab Govitecan,这是一种新型、首 创的抗体药物偶联物(ADC),由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成。TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。
Trodelvy是全球首 款获批的靶向TROP2 ADC,于2020年4月获得FDA加速批准用于二线或以上治疗转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者,该适应症于2021年4月获得FDA完全批准。
此外,还获批用于既往接受过内分泌治疗且≥2线系统治疗(针对转移性癌症)的HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者以及既往接受过含铂化疗、以及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)成人患者。
1月22日,吉利德官宣布Trodelvy在一项临床III期试验(Evoke-01)中遇挫。与化疗多西他赛相比,Trodelvy未能达到既往接受过治疗的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者总生存期的终点。
当日,吉利德股价应声下跌近10%。
BMO Capital Markets分析师Evan Seigerman表示,这些数据引发了对Trodelvy用作后线治疗的质疑。不过他补充说,Trodelvy作为非小细胞肺癌的初始治疗药物仍有机会占据部分市场份额。
分析师Jefferies则表示,Trodelvy试验失败并不完全令人意外,因为其他类似药物在早期研究中的数据也好坏参半。
2020年9月,吉利德宣布以210亿美元价格收购生物科技公司Immunomedics,从而将Trodelvy收入麾下,加速了其在癌症领域的布局。吉利德寄希望于Trodelvy成为一种畅销的抗癌药物,为其实现收入来源的多样化。
因此,Trodelvy在三期失败被称作是吉利德的豪赌失利。而同样在临床试验上碰壁的不止Trodelvy,还有阿斯利康与第一三共联合开发的Dato-DXd(DS-1062)。
2023年7月3日,阿斯利康公布了TROP2 ADC药物DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床中期分析数据:DS-1062只达到了一个临床终点,并且可能存在安全性问题。即只达到了PFS主要终点,OS数据不成熟,并没有达到统计学显著改善,且观察到5级死亡事件。无疑为DS-1062的未来研发之路蒙上阴影。
受此影响,当日,阿斯利康股价跌幅8%,市值一夜之间蒸发195亿美元;第一三共受到的打击更大,股价跌幅15%,这是其2008年以来最大的单日跌幅。
尽管DS-1062在NSCLC上数据不尽满意,但成功突围HR+、HER2-乳腺癌。2023年9月23日,阿斯利康和第一三共联合宣布,DS-8201 在治疗无法手术切除或转移性HR 阳性,HER2低表达或阴性的经治乳腺癌患者的3 期临床试验中结果积极,正在积极开展全球监管递交的计划。
而同为TROP2 ADC,“创新药一哥”恒瑞医药研发的SHR-A1921带来的却是好消息。
据clinical trials.gov网站显示,恒瑞医药TROP2 ADC新药SHR-A1921注册了一项II/III期临床试验,拟评估SHR-A1921对比铂类双重化疗治疗复发性上皮性卵巢癌患者的有效性与安全性。
SHR-A1921是首 个布局卵巢癌适应症的TROP2 ADC。在I期研究中,SHR-A1921治疗实体瘤达到33.3%的客观缓解率,疾病控制率为80%。
除了恒瑞的SHR-A1921进展顺利之外,科伦博泰也带来了好消息。
2023年12月,科伦博泰开发的国内首 款Trop-2 ADC新药SKB264上市申请已获得CDE受理,用于三线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。
作为最受关注的四大TROP2 ADC产品,Trodelvy、DS-1062、SHR-A1921和SKB264给出了同名不同命的临床开发轨迹。
选对适应症是关键
横向对比来看,Trodelvy、Dato-dxd、SKB-264(MK-2870)和SHR-A1921 等4条Trop-2 ADC代表管线主要临床布局在乳腺癌、非小细胞肺癌、实体瘤、头颈癌等适应症,而多数后期临床管线适应症布局也主要集中在这四大类。除了吉利德率先获得FDA批准外,默沙东和恒瑞医药则是率先布局妇科肿瘤III期的先行者。
关于Trodelvy碰壁的原因,据参考资料3,推测在吉利德的入排标准下,该临床实际纳入的EGFR突变患者较少,大部分为EGFR野生型患者,整体应答率不高,导致总人群的OS获益不明显。
而DS-1062临床结果不达预期或许也与适应症选择有关,单药做非小细胞肺癌三线的全人群有些冒险,或许是DS-8201单药在经治HER2 突变 NSCLC 上获得的重大突破性成就给予了第一三共/阿斯利康信心,也试图让DS-1062复制DS-8201的单药路线。
从SKB264的临床数据看,单药对EGFR野生型的病人获益不明显,比较突出的是EGFR突变型的人群,后者的ORR是前者的2倍多,DS-1062的I期更显示后者的ORR是前者的3倍,所以科伦第一个III期选择的适应症是单药治疗EGFR突变型的人群。
而DS-1062做全人群,业内认为有些激进的情绪在,一定程度上大幅降低了成功的概率。
SKB264采用了与DS-1062有差异性的策略及方案,有望让其规避掉相关的风险而实现逆袭。
在研管线丰富
目前TROP2 ADC细分赛道上的获批选手只有Trodelvy。不过,随着研发进度的不断推进,越来越多的TROP2 ADC管线摆到了大家的眼前。只是玩家多了自然令人产生了究竟哪家更好的疑问。
除了Trodelvy、Dato-dxd、SKB-264和SHR-A1921四条出名的管线外,国内外还有多条管线正在推进中,其中就有信达生物、映恩生物等知名企业在内。
表:全球部分TROP2 ADC在研产品
数据来源:药智数据、企业公告等公开资料整理
多数处于临床中前期的管线,都集中攻破实体瘤。百利天恒与Systimmune联合开发的BL-M02D1布局的适应症相对更为广泛,除了四大热门适应症外,还选中了消化道癌症,目前处于临床I期阶段。同样瞄准消化道癌症的还有君实生物旗下的DAC-002,不过其选择了更为细化的胰腺癌癌种,临床阶段也同样是处于I期。
小 结
TROP2靶向ADC药物由TROP2靶向单克隆抗体和高活性载荷通过特异性连接子偶联而成,能与表达TROP2的肿瘤细胞特异性结合,并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞,进而释放载荷,起到抗肿瘤杀伤作用。
TROP2靶向ADC药物已崭露锋芒,吉利德和阿斯利康带来了有望引领First-in-class TROP2靶向ADC药物研发赛道的产品,科伦博泰的SKB264有望成为BIC药物。期待国产TROP2 ADC能早日带来更多新的突破,为肿瘤患者带来更佳的用药选择。
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