银河娱乐网页版彩票 鼻腔药物递送全揭秘，优势与挑战知多少？

       鼻腔喷雾可用于鼻腔局部或全身给药。它们在局部用于治疗鼻塞和过敏性鼻炎等疾病。在某些情况下，鼻腔给药途径也可以是全身治疗的首选，因为它提供了一种可以替代注射给药的有效方法。药物活性物质可以非常迅速地直接通过鼻子吸收。许多全身给药的药物以鼻喷雾剂的形式存在，常用于镇痛剂、偏头痛、骨质疏松症和恶心等适应症的治疗。其他应用于包括激素替代疗法、阿尔茨海默病和帕金森病的治疗。鼻腔喷雾剂被视为一种更有效的药物运输方式，有可能穿过血脑屏障（Blood Brian Barrier）给药。

       图1. 鼻腔结构示意图，来源：NanoPharma

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       鼻腔给药的优势及

       受重视原因

       鼻腔给药对于某些适应症来说具有其它给药途径不具备的优势，例如对于COVID-19病毒，鼻腔给药可以将药物活性分子递送到感染/作用的主要部位。鼻腔的脉管系统通常有利于全身递送，尤其有利于粘膜抗体的递送。除此之外，鼻腔给药是非侵入性的，相对于注射给药可以享有更高的患者接受度和依从性，同时同样避免了胃肠道中的首过代谢。

       由于多种因素的共同作用，鼻腔给药领域成为了制剂领域重要的给药途径。首先，COVID-19产生了重大影响。鼻腔途径是病毒的主要进入点，因此人们对开发经鼻递送的预防剂和疫苗产生了相当大的兴趣。这使得研发者将注意力集中在缓释配方上，以确保更持久的保护，以及抗体和其他生物制剂的递送，而不单单是关注药物活性中间体。鼻用疫苗提供了粘膜免疫的可能，以补充肌肉注射疫苗提供的全身免疫。

       第二个重要的驱动因素是“鼻子到大脑”递送途径，对于解决大脑和中枢神经系统 （CNS，central nervous system）疾病的有效性。鼻腔给药具有对中枢神经系统较高的生物利用度，以及较低的全身血液浓度方面的优势。这些优势可以保障最小的副作用，以及良好的药效。血脑屏障（BBB, blood brain barrier）在阻止大多数药物和几乎所有生物制剂通过方面非常有效，然而鼻腔给药可以克服这种限制，从而实现许多新的疗法。

       第三个因素是快速救援，鼻腔药物递送充分利用鼻腔丰富的脉管系统，相对于静脉注射实现快速起效的优势，而且使用方法更为简易，利于紧急情况下的快速救援。

       综合以上优势，鼻用药物开发项目快速增加。研究者对于如何最好地传递蛋白质、抗体、疫苗甚至mRNA的理解，在广度和深度两个维度都得到了拓展。纳米颗粒的制剂技术在制药行业正变得越来越普遍，该技术的进步同时也在推动鼻腔给药的发展。然而，对于鼻用药物产品，学术界和工业界还没有建立起完 美的体外体内相关性，并且在赋形剂方面仍然相对受限。

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       鼻腔给药的关键质量特性

       鼻腔给药的关键挑战包括：靶向最 佳治疗区域、防止渗透到肺部、避免刺激鼻粘膜、确保足够的保留时间、粘液纤毛清除等。鼻用药物产品是“组合”产品，其性能由设备和制剂之间的相互作用决定。设备的选择通常受以下因素的影响：应用（例如疫苗）、目标患者群体、无防腐剂给药的要求以及商业限制。喷雾设备在结构材料、内部几何形状和防止微生物污染的特征方面需要着重考虑。从制剂的角度考虑，关键质量特性（CQA，Critical Quality Attributes）包括pH、渗透压和流变特性。递送的颗粒或液滴尺寸是关键，因为它对体内行为产生重要影响。

       对于液体制剂来说，需要控制的一个关键质量属性是总体渗透压，它通常需要保持在290~500 mosm/kg范围内，以避免鼻粘膜刺激，但对于紧急情况或一次性应用等特殊情况，渗透压的最高限值可以适当放宽。除此之外，液体制剂的pH值也需要严格控制，因为它会影响局部耐受性，并且可能对药物稳定性来说至关重要。通常情况下，微酸性的pH值是最 佳的。

       鼻用药液体制剂的流变学特性，尤其是粘度，对于雾化性能和鼻腔中的沉积起着极为关键的影响作用，它能够直接影响喷雾液滴大小，对于药物保留也可能至关重要。因为，鼻腔黏膜纤毛清除机制在清除异物方面发挥重要作用，因此药物化学家可能需要通过流变学角度，以及使用黏膜粘合剂的手段来抵消它们的影响。

       递送液滴的大小会影响体内沉积，因此在制剂过程中需要并对其进行严格控制，以促使液滴在目标部位沉积，并最大限度地减少可引起毒性作用的肺部递送。

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       鼻腔给药面临的问题与挑战

       在递送生物制剂时，粘液纤毛清除是一项主要挑战，它可以在生物药物被吸收之前就将其粗暴地清除。所谓的生物药物，指的是蛋白质、肽、抗体和核酸分子等，它们比传统的小分子药物大得多，并且膜通透率很低，因此较难实现有效吸收或延长治疗效果。此外，粘液由较长的疏水性多肽分子组成，通常与含亲水性蛋白质不相容。这些生物大分子固有的不稳定性，也是制剂中不可忽略的重要因素。生物制剂可能会因静电、酶促作用和雾化过程中的剪切作用而分解、聚集从而失去活性。塑料表面容器对于蛋白质的吸收，也是一个公认的问题。

       鼻腔给药制剂面对的第一个选择是粉末还是液体制剂？鼻用粉末不太常见，但这种制剂方法却具有一些明显的优势，特别是在用递送高剂量的药物和药品运输方面优势明显。另一方面，液体制剂往往起效更快，因为其省略了体内溶解的环节，通常是生物制剂更容易选的解决方案。省略了具有挑战的冻干或喷雾干燥工艺环节，因此能够更快地实现生产工艺的开发。对于液体制剂来说，可以通过添加诸如粘度调节剂、粘膜粘附聚合物、缓冲剂和防腐剂等赋形剂，来控制制剂的性能。

       粉末制剂除了活性药物之外，通常含有载体物质，例如乳糖、甘露醇或羟丙基甲基纤维素 (HPMC) （载体的选择相对较少），载体物质与活性药物成分混合或共喷雾干燥。在某些情况下，额外的赋形剂可用于不同用途，例如优化喷雾干燥过程，以控制极小颗粒的比例，从而减少药物在肺部的沉积可能。粉末颗粒的大小和形状是至关重要的，因为这些参数将高度影响剂量分散。

       需要注意的是，在配制生物制剂时，防腐剂经常会起到反作用。比如苯扎氯铵（图1）是最广泛使用的鼻腔喷雾防腐剂，但它可能会导致蛋白质从溶液中沉淀出来。

       图2. 苯扎氯胺化学结构式

       药物吸收当然是关系到鼻腔喷雾制剂成败的重中之重。药物的有效吸收是药效的关键，但目前的技术发展尚难确定，药物到底是直接输送到大脑还是通过全身系统循环。将这两种体内途径区别分析是一项困难的研究内容。相比之下，赋形剂直接被大脑吸收是需要避免的情况，防止非活性成分不必要的吸收对于鼻腔喷雾制剂的开发同样重要。

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       鼻腔喷雾未来发展的

       技术重点

       面对首当其冲的黏液纤毛清除挑战，以及持续释放和药物保留的要求，鼻腔喷雾药的发展方向首先指向了更先进和复杂的制剂配方。另一方面，通过控制液滴的大小来促进药物输送，以及开发无防腐剂的喷雾产品同样取决于制剂配方与喷雾剂的设备。

       扩展赋形剂的选择范围，尤其是选择更好的黏膜粘合剂和渗透增强剂，将对鼻腔喷雾药的药效产生深远影响。但在实现这些愿景之前，研究者需要首先建立更强大的体外工具，特别是评估黏液和制剂之间的体内相互作用。在实现这些基本的要求之前，很难跨越性地深刻理解赋形剂的真正作用机理。可以说，目前在开发赋形剂方面的工作，在很大程度上是一种试错法的策略，如何将其引入QbD的模式也是研究者们未来需要努力的目标。

       除此之外，纳米技术的发展与鼻腔喷雾药物的进步也息息相关。纳米乳液、纳米颗粒和纳米胶束的应用，可以更有效地实现鼻腔药物递送的目标，但同时也要警惕这一技术可能带来的副作用，比如透增强剂等赋形剂的递送抵达脑部。

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       展望鼻腔喷雾

       未来的应用领域

       鼻腔疫苗未来可能会变得更加普遍，不仅适用于呼吸道病毒，还可能适用于艾滋病毒等其他疾病。此外，鼻对脑递送的制剂或许能够对帕金森氏疾病取得一定成果。生物制剂的兴起，对鼻腔给药的促进作用将越来越明显。未来更多的生物制剂将有可能通过这条递送路线实现其药用价值，有望提高人们应对包括慢性鼻炎、呼吸系统和中枢神经系统疾病在内的多种疾病的能力。