2024年3月7日,信达生物制药集团(香港联交所股票代码:01801),一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司,在第39届亚太眼科学会(APAO)年会和第21届国际内分泌学大会(ICE)以口头报告的形式公布了IBI311(抗IGF -1R单抗)的两项临床研究结果,分别为IBI311在健康受试者中的I期临床研究和在甲状腺眼病患者中的II期临床研究数据。
IBI311(抗IGF -1R单克隆抗体)在中国健康受试者的I期研究
摘要编号:200683
在第39届亚太眼科学会年会的口头报告基于一项单次给药剂量爬坡的I期临床研究(NCT05480597),旨在评估在中国健康受试者中单次静脉输注IBI311的安全性和耐受性。研究的主要终点为安全性指标,次要终点包括药物代谢动力学(PK)参数和免疫原性结果。研究结果显示,IBI311安全性与耐受性良好,最常见的治疗期不良事件均为1级或2级,一过性,绝大多数未经治疗即自行缓解。研究期间,IBI311各剂量组抗药抗体均检测为阴性。提示健康受试者接受不同剂量下单次静脉注射IBI311的安全性和耐受性良好,且PK特征支持后续临床开发的剂量选择。
IBI311治疗甲状腺眼病(TED)的II期研究
摘要编号:#792
在第21届国际内分泌学大会的口头报告基于一项在中重度活动性TED受试者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究(NCT05795621),旨在评估IBI311治疗TED的疗效和安全性。共33例合格受试者按2:1的比例随机分配并接受静脉注射的IBI311组或安慰剂组。研究主要终点为第12周时,研究眼的眼球突出应答率(定义为,研究眼眼球突出较基线减少≥ 2 mm,且不伴有对侧眼眼球突出增加≥ 2 mm的受试者百分比)。在12周后,所有受试者将继续接受IBI311治疗,持续至第21周。研究结果显示:
主要终点达成:第12周时,IBI311组研究眼的眼球突出应答率显著高于安慰剂组(59.1% vs 18.2%, OR=11.55, P= 0.0309),差异具有显著的统计学意义和临床意义。
继续治疗并随访至第24周,IBI311治疗组的眼球突出度应答率可达72.7%,突眼较基线改善3.37mm,并观察到88.2%受试者符合复视应答(即复视改善≥1级)。
安全性:总体安全性良好,绝大多数AE为轻度或中度,IBI311组无导致药物停用/暂停的治疗期不良事件。
以上结果提示:IBI311治疗12周即可显著地改善TED患者的突眼度,继续治疗可以带来突眼度进一步的改善以及复视改善等临床获益,并展现了良好的安全性。
IBI311系列临床研究的主要研究者,中国工程院院士,上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群教授表示:"甲状腺眼病是成年人最常见的眼眶病之一,是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异性自身免疫性疾病,严重影响患者的视功能和外观。当前国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批,治疗手段有限。IBI311是目前TED治疗领域中药物研发进展最快的候选药物,作为IBI311系列研究的主要研究者,我非常高兴地看到IBI311在TED中的进展在眼科学和内分泌学学术大会上口头报告,这是学术界对中国研究的认可。目前IBI311 的III期临床试验已经完成,主要终点顺利达成。IBI311除了显著改善眼球突出,还在临床活动度、眼眶组织炎症改善等方面有非常积极的表现。我也祝愿早日申报上市,尽快进入临床,为中国TED患者减轻痛苦。"
信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示:"我们很高兴能够在亚太眼科学会(APAO)大会和国际内分泌大会(ICE)上口头报告信达生物IBI311在甲状腺眼病的临床研发进展,这是信达与学术界深入合作产生的又一硕果,也是国际眼科和内分泌学术界对信达IBI311在甲状腺眼病治疗领域进展的共同认可。我们期待IBI311可以尽快获批上市,突破甲状腺眼病临床用药的制约,并将不断努力,满足老百姓对于幸福生活的美好追求,服务更多病患。"
关于甲状腺眼病(TED)
TED是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病,通常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病,GD),是成人中最常见的眼眶相关疾病。TED可见于大约25~50%的GD患者,也可见于其他甲状腺疾病,甚至甲状腺功能正常者[1]。
TED的年发病率预估为16/100,000人(女性)和2.9/100,000人(男性)[2],患病率为0.1-0.3%[3] 。按照疾病严重程度,可分为轻度、中重度和极重度。虽然TED更常发生于女性,但重度病例更常发生于男性。TED最常见于30~50岁的患者,严重TED病例更常发生于50岁以上的患者[4]。目前,TED的发病机制尚不完全清楚,但多项研究表明,存在于肌纤维、眼眶纤维结缔组织间隙中的OFs是导致TED眼眶软组织增生的关键因素[5]。
TED的自然病程分为活动期和非活动期[6]。最常见的症状是眼干、眼部异物感、畏光、流泪、复视和眼后压迫感,而典型的体征包括眼球突出、上眼睑退缩、眼睑水肿、眶周组织和球结膜水肿。TED通常为轻度到中重度,约3~5%的TED患者会发展至极重度,表现为威胁视力的角膜溃疡或压迫性视神经病变等[7]。除了可能影响外观和视功能,TED对患者的社交功能和生活质量产生极其严重的影响。
目前,中重度活动性TED的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗,存在突眼改善不理想以及激素相关的全身副作用等问题,仍存在较大的未满足的临床需求。二线治疗包括再次激素冲击或联合眼眶放疗或其他免疫调节剂。替妥尤单抗(Teprotumumab)、托珠单抗(TociIizumab)和利妥昔单抗(Rituximab)等生物制剂也被EUGOGO 指南[8]和中国甲状腺眼病临床诊断和治疗指南(2022年)[9]和美国甲状腺学会和欧洲甲状腺学会的甲状腺眼病共识[10]推荐为中重度活动性TED的二线治疗方案。尤其是对于合并显著突眼的TED,靶向IGF -1R的替妥尤单抗可作为首选。
关于IBI311
IBI311是信达生物研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体(IGF -1R)抗体,用于治疗TED。IGF -1R是一种跨膜酪氨酸激酶受体,在发育、代谢及免疫调节中发挥作用,并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达[11]。IBI311可阻断IGF -1等相关配体或激动型抗体介导的IGF -1R信号通路激活,减少下游炎症因子的表达,从而抑制OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成,减轻炎症反应;抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞,进而减轻TED患者的疾病活动度,改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。
参考文献:
1. Li Z, Cestari D M, Fortin E. Thyroid eye disease: what is new to know? Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):528-534.
2. Bartley G. The epidemiological characteristics and clinical course of ophthalmology associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted Country, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1994;92:477-588.
3. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves' ophthalmopathy: epidemiology and natural history. Intern Med. 2014;53(5):353-60.
4. Edsel I. Thyroid Associated Orbitopathy. Retrieved June 7, 2011, from Medscape Reference: http://emedicine.medscape.com/article/1218444-overview#a1
5. Ali F, Chorsiya A, Anjum V, Ali A. Teprotumumab (TEPEZZA): from the discovery and development of medicines to USFDA approval for active thyroid eye disease (TED) treatment. Int Ophthalmol. 2021;41(4):1549-1561.
6. Dolman P J. Evaluating Graves' orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2012;26(3):229-248.
7. Bahn R S. Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
8. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67.
9. 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南 (2022年).中华眼科杂志. 2022;58(9).
10. Burch HB, et al. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022;11(6):e220189.
11. Douglas RS, Naik V, Hwang CJ, et al. B cells from patients with Graves' disease aberrantly express the IGF -1 receptor: implications for disease pathogenesis. J Immunol 2008;181:5768-5774.
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