银河娱乐网页版老虎机 广种薄收与直捣黄龙，肿瘤学产品开发的“太极生两仪”

       肿瘤学产品是制药行业中最重要的领域之一，直接关联全球众多患者的生命健康。2022年，有近2000万新发癌症病例，同时有970万人死于癌症。

       肿瘤学药物市场预计将从2022年的1960亿美元上涨到2027年的3750亿美元，以13.8%的复合年增长率（CAGR）迅速提升。

       然而正所谓“有无相生，难易相成，长短相较，高下相倾”，肿瘤学产品的发展，同样伴随着希望与失望的交织的“万物并作”。

       PART.

       01

       一半加速上市肿瘤药物

       只是“皇帝的新衣”

       FDA的加速批准自从推行以来就争议不断。争议背后的，是很多依靠优惠政策的终南捷径“截弯取直”上市的问题药物，而其中肿瘤学药物又是重灾区。80%通过加速批准上市的药物都来自于肿瘤学产品，而其中大约有一半并没有显著的临床意义。

       根据美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的数据，经过五年多的随访，通过加速批准上市的癌症药物中，约有一半未能在随后的临床试验中改善患者的生存或生活质量。这些数据来自对过往十年加速批准的抗癌药物的分析。

       研究人员查看了2013年至2023年期间129种加速批准药物的公开数据。在2013 年至2017年获得加速批准的46种药物中，研究人员发现20项验证性试验改善了生活质量或总体生存率，另有19种药物未显示出临床益处，7种药物在分析时尚未获得结果。AACR年会上公布的数据并不令人惊讶，之前的一项收集2008年至2012年的数据表明，大多数抗癌药物在验证性研究中并未显示出总体生存率的改善。

       在触目惊心的数据之下更令人感到不安的是，很多在上市前试验中未能显示出临床益处的候选药，最终还是获得了FDA签发的加速批准而登堂入室，“泥沙俱下”般地进入患者的处方之中。

       正所谓“不患寡而患不均，不患贫而患不安”，FDA这种前后不一、晦暗不明的监管行为，令越来越多的行业从事者质疑他们监管决定的做出并没有严格地遵循药物益处。

       令人稍感安慰的是，将无效肿瘤学加速上市产品撤回的速度也在提速。

       2013年，癌症药物在加速批准后，如果后续试验没有显示出疗效，平均需要9.9年才被撤出市场，到2017年，这一时间缩短至3.6年。

       行业如今已经接受了加速上市药物良莠不齐的这一现实，但他们希望FDA能够增加审批的透明度，令临床医生能够得到最准确的指导，以临床信息作为基础开具处方。

       然而FDA表现出来的另一个令人感到不安的变化，在于加速批准转为标准批准（全面批准）过程中所采纳的依据。研究者发现，从2013年到2020年，所有转换决策均基于无进展生存期或总生存期。但从2021年到2023年，19次批准转化中有7次（37%）是基于患者反应率。

       研究者认为，标准的放松可能会导致无效药物正式地堂而皇之进入市场的风险。患者反应率这一临床终点并不能忠实地反应出药物安全性问题或者是否具有真正临床益处，即有助于延长患者寿命的真实信息。因为患者反应率并没有告诉人们净临床效益。有些人的肿瘤尽管可能会缩小，但却可能导致严重的神经病变，实际情况更糟，包括死于感染，这在血癌患者中较为常见。

       FDA 研究人员在去年发表了一项研究，证明缓解率和无进展生存率通常与总体生存率无关，FDA将总体生存率称为肿瘤学的“黄金标准”主要终点。

       PART.

       02

       精准疗法成为肿瘤学新热门

       相对于加速批准过程中的良莠不齐，精准疗法成为了肿瘤学产品开发的另一种趋势。

       对于癌症治疗复发或者不产生效果的情况，浩如烟海的肿瘤学产品中究竟哪一款更适合某一位患者，这是临床医生面临的最大挑战。在许多情况下，医生只是对治疗方案做出最 佳猜测。

       目前有数百种已批准的药物可用于癌症治疗，其中一些可以通过仔细研究肿瘤基因组中的关键突变来与患者的疾病匹配，从而选择靶向疗法。还有一些是免疫疗法药物，如检查点抑制剂。但这两种选择对大多数患者都不起作用，因为通常只有约10%的患者可以通过个性化医疗获得治疗机会，而仅有20%-40%的患者对免疫疗法药物有反应。

       精准治疗在肿瘤学中的异军突起有望改变这种“打哪儿指哪儿”的策略。功能性精准医学（FPM, functional precision medicine）就是这个领域的代表之一。研究人员从患者的肿瘤中采集细胞，将它们带到实验室，并针对潜在药物进行测试。体外表现优异的医药，将其与临床医生的指导和肿瘤的基因分析结合起来，帮助确定患者的下一个治疗方案。

       药物敏感性测试其实在很多抗生素药物的体外筛选中就已经得到应用，但在肿瘤学药物验证中还属于较新事物。自动化实验室工具的成熟催化了这一技术应用。单细胞技术的进步还使研究人员能够分辨出癌细胞和肿瘤环境中的其它细胞。在芬兰和奥地利进行的功能性精准医学试验已经开始产生积极的数据，表明这种技术可以对患有血癌的成人产生临床益处。

       目前对于大多数癌症来说，药物治疗的主流仍然是化疗，而且这些药物在人群中的作用也不一致。某些肿瘤可能对一种药物更敏感或很快产生耐药性，人们对于癌症个体和药物耐药性之间的关联研究得还不够透彻。

       尤其是在疾病复发或疾病进展后，选对正确的药物有点类似“俄罗斯轮 盘”那种生死一线的赌博。这就是为什么三分之一的患者在癌症复发时死于转移，并非没有适合的药物，而是没有与需要它的患者关联起来。医生做出的选择或许恰当，但很多并不是这样。

       功能性精准医学的浮出水面，如同迷雾中的灯塔一样夜穿窗扉出光芒。治疗人员在24小时内收到肿瘤样本，对其进行处理，分离肿瘤细胞，并在几天内获得短期培养物，然后可以针对上百种药物中筛选出具有活性的产品，然后医生查看数据，并根据自己的经验选择药物组合。整个过程通常在一周内完成（图1）。

       图1. 功能性精准医学工作流程图：FPM 工作流程包括患者登记、样本收集、功能性离体药物敏感性测试和分子肿瘤分析，以及向 FPMTB (Functional Precision Medicine Tumor Board) 提交报告以供临床决策。每个出口和终点的数字代表患者人数 (DST: Drug Sensitivity Testing, TPC: treatment of physician’s choice)。（图片来源：Nature）

       图2显示了功能性精准医学筛选肿瘤学产品的示意图。研究人员首先获取肿瘤患者的肿瘤组织，并对其进行培养，获得相应的PDC（patient-derived tumor cultures）。接下来使用超过125种FDA批准的药物库进行体外DST（药物敏感测试），基于Z-prime、IC50和DSS（Drug sensitivity scores，药物敏感分数）分析结果，随后由医生选择的药物组合。右侧的粗红色边框表示用于患者的最终药物组合。

       图2. 功能性精准医学的试验过程。（图片来源：Nature）

       医生有时对这种根植于实验室方法的持怀疑态度。毕竟培养皿与真实的人体几乎没有任何相似之处，即便只是同肿瘤微环境中各种组织、免疫细胞和疾病细胞的复杂系统也没有可比性，但功能性精准医学指导的治疗可能为患有复发或难治性疾病的患者带来显著的临床益处。功能性精准医学针对肿瘤学的研究结果，发表在了最新的Nature Medicine上（https://doi.org/10.1038/s41591-024-02848-4）。