银河娱乐网页版体育真人 ASCO2024 | ADC的悲喜并不相通

       2024ASCO会议圆满结束，此次会议上，抗体药物偶联物（ADC）再次来到聚光灯下。谁取得了暂时的胜利，谁的临床数据不达预期？

       Enhertu：仍处于聚光灯中心

       Enhertu（德曲妥珠单抗，T-DXd，DS-8201）是一款靶向HER2的ADC，由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化。Enhertu依托第一三共特有的ADC技术，通过一种4肽链接子将抗曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂Exatecan(依沙替康)衍生物链接在一起，药物抗体比（ DAR）高达8。

       2019年12月，Enhertu首次获FDA批准；在2022年ASCO会议上，Enhertu的一项研究结果（DESTINY-Breast04）颠覆了乳腺癌患者的治疗方式，该研究表明Enhertu使HER2低表达的转移性乳腺癌患者PFS几乎翻了一倍，有望直接开启"HER2低表达"乳腺癌的精准治疗时代。Enhertu当年获批用于化疗后HER2低下的乳腺癌患者，重新定义了乳腺癌患者的分类。

       2023年ASCO会议上，阿斯利康和第一三共公布了两项临床结果，研究结果显示Enhertu对胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌和罕见癌症都有一定的疗效，再次冲击了HER2 ADC市场。

       截至目前，Enhertu已在全球至少获批5项肿瘤适应证：HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌，是第一个在HER2表达的实体瘤中表现出广泛活性的治疗方法。

       Enhertu的高光一直持续到今年ASCO会议上，此次公布的针对激素受体阳性（HR+）、HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）转移性乳腺癌DESTINY-Breast06研究结果显示，Enhertu组患者的中位PFS达到13.2个月，比最常见标准化疗方案的8.1个月长得多。如果获得批准，这些新数据可能会改变医生治疗HR+、转移性乳腺癌的方式，Enhertu可能成为HER2低表达和 HER2超低表达肿瘤患者治疗的新标准，有望继续改写乳腺癌诊断和治疗的规则。

       RC88：中国数据惊艳亮相

       RC88是荣昌生物自主研发的一款靶向间皮素（MSLN）的ADC，采用了自主研发的创新桥接技术进行抗体、药物连接，能实现较好的肿瘤杀灭效果。

       此次会议上，荣昌生物首次公布了RC88在MSLN表达的晚期实体瘤患者中的研究结果。在这项单臂、开放、多中心I/II期临床研究，研究数据显示出对卵巢癌、非鳞状非小细胞肺癌和宫颈癌患者的优异疗效和安全性：截至2024年3月22日，在2.0 mg/kg剂量组（推荐剂量）中，31例接受过2至4线既往治疗的卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）为45.2%。在16例可评估疗效的EGFR/ALK野生型患者中，MSLN高表达患者的ORR高达41.7%，中位PFS和中位缓解持续时间（mDoR）分别6.87个月和9.13个月。在接受过至少2线治疗的12名宫颈癌患者中，ORR达到41.7%。

       RC88是全球研发进度最快的MSLN ADC项目之一，该研究令人鼓舞的结果，显示了RC88在显著改善MSLN表达的晚期实体瘤患者预后方面的潜力。

       Trop2 ADC：悲喜并不相通

       滋养层细胞表面抗原2（Trop2）是一种在多种不同肿瘤中广泛表达的糖蛋白，目前是仅次于HER2的热门ADC靶点。

       目前进度领先Trop2ADC有吉利德的戈沙妥珠单抗、第一三共/阿斯利康的德达博妥单抗、科伦博泰/默沙东的芦康沙妥珠单抗。

       此次会议上，科伦博泰公布了芦康沙妥珠单抗在中国开展的用于治疗局部复发性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的III期SKB264-III-03研究，相比化疗，不论TROP2表达水平如何，芦康沙妥珠单抗组mPFS显著延长（5.7个月 vs 2.3个月），疾病进展或死亡风险降低69%（HR＝0.31）。

       而在大会开始的前两天，吉利德和阿斯利康/第一三共分别宣布了旗下Trop2 ADC药物临床失败的消息。5月30日，吉利德宣布:戈沙妥珠单抗在尿路上皮癌的关键III期临床失败。2021年，FDA曾附条件加速批准了戈沙妥珠单抗用于经治的尿路上皮癌（伴黑框警告）。这次研究失利，意味着戈沙妥珠单抗在尿路上皮癌领域的前景终止。

       5月27日，阿斯利康和第一三共也披露了DS-1062在全人群的晚期非鳞状NSCLC中的III期数据不及预期。不过在预先指定的非鳞状NSCLC患者亚组中，与目前的标准化疗多西他赛相比，有显著的总生存期（OS）改善。

       另外，国内百奥泰已经放弃了第一代Trop2 ADC的研发；诗健生物、复旦张江的Trop2 ADC进展缓慢，从2021年进入临床至今，仍停留在临床I期阶段。

       ADC已经成为一个竞争越发激烈的赛道，在这条赛道上，有Enhertu不断带来的惊喜，更多的则是如开盲盒一样，成功还是失败毫无定数。不过创新药研发永无止境，谁又能确定下一个爆款不在自己手上呢？

       主要参考资料：

       1、ASCO2024会议口头报告、摘要

       2、AstraZeneca's Enhertu looks to make history again with HER2-ultralow (fiercepharma.com)