银河娱乐网站网址大全 最难癌王，被撕开一道口子

       在康宁杰瑞KN046治疗胰腺癌的三期临床失败后，“攻克癌王”的市场呼声偃息旗鼓。如今，海外一项大获成功的临床，又激发了人们对于“攻克癌王”的遐想和做多热情。

       7月15日晚，Revolution Medicines公布泛RAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果：RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）达近90%。

       据悉，Revolution Medicines已经在准备开展PDAC患者二线疗法的全球性随机临床3期试验，以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。

       数据公布后，尽管Revolution Medicines当日涨幅并不惊人，但未公布该项数据前，这仅仅是一家只有三款早期临床管线的Biotech，市值就已经高达70亿美金（折合人民币约508.6亿）。

       如此夸张的市值呈现，到底是RAS赛道的赋能、Baker兄弟重仓加持，还是公司本身技术和管线所展现出的巨大前景？这显然值得投资者深思。

       （Revolution Medicines管线 图源：公司官网）

       仅仅从胰腺癌的数据呈现上，能看出Revolution Medicines真的有些东西。

       01

       KRAS抑制剂潜力与RVMD技术策略的独特性

       据统计，全球约30%的癌症病例与RAS基因突变有关，其中KRAS细胞信号通路中的关键分子开关，其突变导致癌症占所有RAS突变的85%，在胰腺癌（90%）、结直肠癌（30～50%）、非小细胞肺癌（15～20%）等癌症中普遍存在。

       KRAS最常见的突变位点是G12（占到所有突变位点的83%），主要突变类型有G12D（33%）、G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。

       KRAS抑制剂的广阔潜力毋庸置疑，据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂2022年市场规模将达到2.4亿美元，预计到2032可达100亿美元，CARG高达36%。

       不过，目前KRAS抑制剂市场爆发也遇到一些障碍：

       1）尽管KRAS突变胰腺癌中更为常见，但受限于研发管线的突破，而使得非小细胞肺癌、结直肠癌被市场视为KRAS抑制剂的第一、二大适应症市场；

       2）全球已获批的KRAS抑制剂Sotorasib和Adagasib均存在一定的瑕疵，一方面治疗缓解率均不超过30-40%、mPFS普遍在6个月左右（并非理想的疗效）；另一方面，Sotorasib和Adagasib在商业化上市后销售进展均不及预期（两个方面是结合的，疗效非突破性且同类其他靶点竞品较多，导致潜在商业化不及预期）。

       Revolution Medicines旗下RMC-6236管线在二线胰腺癌上的突破给了KRAS抑制剂一个喷发口，无论是胰腺癌患者大量的未满足需求，还是RMC-623潜在能够极大提升胰腺癌患者生存期的疗效，都足以让其成为重磅药物。

       这里就不得不提RMC-6236与现有KRAS抑制剂的差异。

       不同于现有获批的KRAS G12C抑制剂仅针对一种特定的突变，RMC-6236是一款泛KRAS抑制剂，它对典型RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性，KRAS G12X称呼的由来也是如此（X = A、D、R、S或V），这意味着RMC-6236拥有更广阔的效力和市场空间。

       更独特的，是Revolution Medicines三元复合物抑制剂平台。

       该平台可以设计一种与CypA（亲环蛋白A）结合的分子，与CypA结合后的二元复合物对RAS（ON）蛋白有着高亲和力，最终与不同的RAS（ON）蛋白结合成三元复合物，阻断了KRAS与其下游信号因子之间的相互作用，达到抑制肿瘤的目的（RAS蛋白是二元分子开关，分别有“ON”、“OFF”两种状态，研究表明RAS（ON）是KRAS驱动的肿瘤发生和肿瘤维持所必需的。）。

       02

       胰腺癌的难题

       Revolution Medicines这个技术平台的特性，用RMC-6236的早期临床成果取得了很好的市场验证，这可能意味着公司有机会在更多的“不可成药靶点”上取得成功。

       显然，攻克“癌王”这种问题难度系数拉满，市场同样给予了Revolution Medicines馈赠。

       公司材料指出，美国每年有6万的新发胰腺癌病例，其中92%具有RAS驱动突变，有85%患者是KRAS G12X突变。

       更早的数据显示，2022年全球胰腺癌发病人数约超过50万，胰腺癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。同时，胰腺癌的治疗手段非常有限（主要以化疗为主），缺乏有效的靶向或免疫疗法。

       目前，胰腺癌的一线治疗方案是NALIRIFOX方案（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂），中位OS、中位PFS分别为11.9个月、7.4个月。

       一线治疗曾经经历过迭代（从双联方案到NALIRIFOX），但接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺，二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率，PFS为2-3.5个月。

       从上述对比，不难看出RMC-6236对二线胰腺癌治疗的“革命性”突破：

       1）鉴于超过90%胰腺癌患者具有RAS基因驱动突变，RMC-6236可覆盖绝大多数KRAS G12突变亚型，治疗范围不受局限；

       2）尚不考虑不同试验ORR的差异性，对比二线标准疗法，RMC-6236单药显著提升了患者的PFS，其mPFS甚至超越了过去大部分试验的患者总生存期；

       3）RMC-6236的安全性可控，并未有患者因为不良反应而退出临床，试验三级及以上不良反应事件率约22%，最经常发生的事件为皮疹。

       值得注意的是，RMC-6236一期试验的优异数据并不是小样本人群得出的，其胰腺癌入组人群高达171人，这也是为何公司经与FDA沟通后直接着手准备三期临床的原因，RMC-6236可以说是目前二线治疗胰腺癌潜在的最优解管线之一。

       03

       国内药企不断发起冲击

       泛KRAS抑制剂，国内Biotech的进度显然是落后海外一截。

       针对KRAS靶向疗法，国内临床在研管线几乎“清一色”扎堆KRAS G12C，但该驱动突变仅在2%的胰腺癌中出现，几乎很少在研管线开胰腺癌临床；另外，开始有零星的KRAS G12D管线进入临床（最高状态为恒瑞医药处于临床一期的HRS-4642），KRAS G12D是胰腺癌中最常见的KRAS基因突变，约占41%。

       由于KRAS G12D尚未有国产分子的临床数据公布，最备受关注的胰腺癌探索管线是加科思的格来雷塞。2024初，加科思公布了格来雷塞最新I/II期数据：二线及以后的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，接受格来雷塞治疗组的ORR为41.9%，DCR为93.5%，mPFS为5.6个月，mOS为10.7个月。

       尽管格来雷塞数据对比现有二线治疗标准非常出色，胰腺癌患者中KRAS G12C突变较少，所以相关治疗药物在胰腺癌市场潜力较为受限，但更强大的国产分子正在兑现，ADC、双抗都在努力突围。

       信达生物环绕CLDN18.2靶点布局的ADC管线IBI-343和双抗（IBI-389）在早期数据中展现出了出色的潜力。

       IBI343在接受至少一线治疗胰腺癌患者的一期数据显示：10位CLDN18.2高表达（IHC检测≥60%）接受IBI343治疗的胰腺癌患者中，ORR达到40%，DCR高达90%；

       IBI389一期临床数据显示：在27例接受治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌患者中，ORR为29.6%，确诊客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR为70.4%。

       乐普生物的TF ADC管线MRG004A，在胰腺癌同样也具备较好的成药潜力。

       MRG004A在ASCO大会最新公布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。其中，5名患者为TF高表达（TF≥50%），包括4名患者达到PR、1名患者SD。

       无论是信达生物还是乐普生物管线的早期数据，我们都看到了现有二线胰腺癌临床获益获得极大提升的曙光，这将有助于延长该疾病领域患者的总生存期和预后，扩充治疗药物的市场空间。

       同时，和黄医药的呋喹替尼、科济药业的CT031等更多国产临床阶段分子也正在努力。

       结语：泛RAS抑制剂的前景广阔，国内Biotech们虽然没有跟上这条路线，但依旧有机会跟着这条线进行后续研发。反过来在ADC、双抗领域，国内Biotech通过不同消化道癌症靶点的探索，在胰腺癌的布局上取得了先机，期待后续更多临床数据。