近日，Altamira Therapeutics（以下简称“Altamira”）公布了其研究团队发表的关于使用SemaPhore纳米颗粒递送超氧化物歧化酶2（SOD2）mRNA以成功治疗腹主动脉瘤（AAA）的预临床数据。

       该研究结果表明，在已建立的腹主动脉瘤动物模型中，与未治疗的对照组相比，用基于肽的SemaPhore全身递送SOD2 mRNA治疗可显著减少主动脉扩张（p<0.05），延迟破裂和存活率（p<0.01）。

       AAA是一种严重的炎症性血管疾病，是由活性氧（ROS）水平过高引起的氧化应激，其特征是主动脉壁因长期受到高血压、动脉硬化等因素影响而异常扩张，一旦破裂将危及生命。一旦发病，超过50%的患者可能在到达急诊室之前就会死亡，而那些幸存下来的患者复发率也非常高。相关资料显示，AAA的患病率随着年龄的增长而增加，男性的发病率是女性的4-6倍；而在55至64岁的男性中，约有1%的概率会患病，此后每十年增加2%到4%。

       尽管传统治疗方法如外科手术和血管内介入治疗已取得一定成效，但高风险性、复杂操作及术后恢复问题仍不容忽视。近年来，研究显示，通过调节细胞内抗氧化应激机制，特别是增强SOD2（超氧化物歧化酶2）的表达，可以有效减缓AAA的进展。SOD2是一种关键的抗氧化酶，能够清除体内有害的超氧阴离子自由基，保护血管壁免受氧化损伤。然而，如何高效、稳定地将SOD2基因递送至目标组织一直是该领域的挑战。

       Altamira官网显示，SemaPhore是一个多功能平台，旨在通过全身或局部给药将mRNA安全有效地递送至靶细胞中。它基于专有的21个多肽，可以与任何类型的RNA分子快速自组装成多聚物纳米颗粒。该多聚物具有的大小、电荷和其他物理特征，使其能够逃避肝脏清除，并到达肝脏以外的目标组织。

       SemaPhore可保护RNA有效载荷在循环中不被降解，并允许快速有效地进入细胞。一旦进入内体，酸性pH会破坏RNA和肽之间的链接，将该多聚体分解，释放出多肽并与内体膜相互作用，释放RNA到细胞质中，表达目标蛋白以实现疾病治疗，而肽基将被快速稀释并分解，不会对目标细胞造成损伤，保证给药的安全性。目前其已在多种小鼠疾病模型中证明了有效的递送和积极的治疗结果。

▲ SemaPhore™的作用机制

       通过靶向SOD2，一种以其消除ROS的能力而闻名的酶，Altamira的研究人员使用了不同的方法。他们通过在已建立的小鼠AAA模型中全身注射基于肽的SemaPhore纳米颗粒来递送SOD2 mRNA，因此能够提高线粒体SOD2的表达，降低氧化应激水平，进而减轻小AAA的扩增，并在很大程度上防止破裂。

       Altamira 首席科学顾问Samuel Wickline博士表示：“利用SOD2 mRNA来调节氧化应激，在应对各种挑战性心血管疾病（如腹主动脉瘤或动脉粥样硬化）以及其他 ROS 作为关键致病因素的炎症性或退行性疾病方面似乎是一种极具前景的方法。重要的是，SemaPhore 纳米颗粒实现了 mRNA 有效载荷的系统性递送，并在主动脉壁中实现了高效的摄取和SOD2表达。此外，其安全性表现良好，主要器官中未出现持续累积或SOD2表达，血液学参数及肝/肾功能也未发生变化。最后且同样重要的是，纳米颗粒在长时间内展现出了良好的稳定性。”