近期，基因治疗的相关行业人士正视图阻止一项裁决生效。

       他们认为，美国特拉华地区法院最近的一项裁决有可能损害整个AAV基因治疗行业的利益。在今年1月时，美国特拉华地区法院宣布REGENXBIO的一项AAV基因治疗专利无效，理由是它不够新颖，与天然细胞没有足够区别。5月发布的基因治疗行业报告就指出，这一裁决可能对AAV基因治疗领域乃至整个生物技术行业的增长和创新产生负面影响。

       这场专利裁决本身是AAV基因治疗公司REGENXBIO和宾夕法尼亚大学起诉Sarepta Theraputics的一部分。本文将对整个事件始末和可能发展方向进行简单解析。

    REGENXBIO方视角

       REGENXBIO比较有名管线的就是和诺华合作的Zolgensma，当然除了诺华之外的授权项目还有很多，还包括礼来、辉瑞、武田、安斯泰来等一系列企业，理论上能躺着赚钱。（虽然近几年因为管线和经济环境不好的原因裁撤了不少管线和员工~~）

       除了企业之外，大学等机构同样是合作重点，宾夕法尼亚大学也在授权合作的范围之内。

       其中专利名为US 11680274（以下简称274），是涵盖了基于AAVrh74的基因治疗载体产品的，在05年的时候已经申请。

       甚至能在这里看到AAV大牛Wilson M James还有知名AAV华裔科学家高光坪作为专利发明人的名字。

       另外一项专利则涵盖了AAVrh74的生产工艺US 10526617（以下简称617），是有关于宾大专利中的培养宿主细胞技术。

       而恰巧AAVrh74就是Sarepta Theraputics的管线Elevidys（研发代码：SRP-9001）所用的载体。

       Sarepta方视角

       一直以来Sarepta Theraputics是专注于DMD（杜氏肌营养不良症）治疗公司，之前关于这家公司萦绕着这家公司的话题主要是产品上市是否有效，监管过程是否存在疏漏，公司CEO薪酬过高等等。

       现在他们迎来了专利战。

       早先该公司的产品基本都是基于小核酸药物的外显子跳跃疗法Exondys 51、Vyondys 53 和Amondys 45，虽然疾病DMD是罕见病，销售额确实不错，毕竟患者需求摆在那里，并没有什么可替代的疗法。

       当然这个不错指的是Exondys 51、Vyondys 53和Amondys 45，1年销售额加起来能有约10个亿美元。

       随后推出的AAV基因治疗Elevidys更是潜力巨大，虽然定价320万美元很高，但销售额却远超预期，2023年6月有争议上市，8月定价320万美元正式开售，结果去年全年就卖出了2个亿，完全超乎预料。有成为销售额最高基因疗法的潜力。

       如此潜力巨大的基因治疗也自然而然招致了专利战的困扰，而REGENXBIO的眼光还非常准确的。

       2019年12月Sarepta Theraputics宣布就SRP-9001与罗氏达成了价值28.5亿美元的研发合作协议，当时罗氏作为经销商首付款给的比例是异常的高的，竟然达到了11.5亿美元。

       专利战争论焦点

       这一情况立即引起了REGENXBIO的警觉，既然AAVrh74就是Elevidys所用的载体，罗氏和Sarepta都对它寄予厚望，那么专利战显然能做点文章。

       2020年时，9月15日REGENXBIO Inc. 和宾夕法尼亚大学在特拉华州地方法院对Sarepta Therapeutics发起指控，认为Sarepta侵犯了上文提到的生产专利617专利。617专利的权利要求保护培养的宿主细胞，该细胞含有编码天然存在的(或充分相关的)AAV序列的重组核酸分子和异源非AAV序列。

       随后又在 2023年6月20日再度联合发起诉讼，认为Sarepta侵犯了上文提到的AAVrh74载体专利。

       专利战的天平似乎更倾向于Sarepta。

       2024年1月时，前一项指控被特拉华州地方法院认为是无效的。法院依据专利法第101条的规定，认定617专利的关键权利要求无效。

       《专利法》第101条规定了根据美国法律可申请专利的四种发明，即“新颖且实用的”工艺、机器、产品和物质成分，“或新颖且实用的改进”在法院的司法解释中，第101条可以阻止以下几类发明在美国获得专利：自然法则、自然现象和抽象概念。

       因此，科学和技术工作的组成部分——如科学原理、心理过程、自然发生的现象和数学算法——本身不符合专利的条件。然而，当它们与其他元素结合，从而将其性质转变为符合专利授予条件的主题时，可以获得专利保护。REGENXBIO与Sarepta之间的争议就在于这种将通常不符合专利保护条件的事物转变为符合专利授予条件的主题的能力。

       特拉华州当地的法院在裁决中引用了经典的Funk Brothers Seed Co. v. Kalo Inoculant Co.的案例。

       Funk Brothers的判例发生在1948年，Kalo公司当时将六种菌株混合起来组合成了一个新的菌株，为此申请了专利，并用新菌株来用于促进农作物生长，竞品公司Funk Brothers自然不乐意，要求无效这项专利，那结果当然是确实被无效了。

       美国联邦最高法院认为，将菌种组合实际上并没有产生新的或不同种类的菌种，也没有改变原本个别菌种的功效或发生新的功效，因此Kalo公司的发现充其量仅为自然法则的表征或发现，并不具专利适用性。

       AAV这里虽然有些类似，确实是用不同的遗传物质组合成新的细胞，但是其实在性质上差距很大。因为当前的案件涉及的是通过基因工程创造的新组合，是需要克服很大的技术难题将外来基因插入的，而非简单地将不同物种混合。

       这在判例上同样也有先例，同样也是经典案例，是1980年发生的Diamond v. Chakrabarty案例，通用电气的基因工程研究员Chakrabarty研制出了一种用于分解原油的细菌，并申请了专利。法院最终授予一项能够分解原油的细菌（伪单胞菌）专利，因此实际上基因工程改造的细菌实际上是受到专利法保护的。

       行业和法律界人士指出，特拉华州的法院忽视了，“对细胞插入外来基因组构建体”存在一定技术问题的事实。

       因此，如果特拉华州法院的裁决得到维持并在更广泛的范围内得到法院的应用，那么许多生物治疗药物将面临根据第101条被无效化的风险，这导致大量行业相关人士开始施压驳斥这一判罚。

       目前，REGENXBIO和宾夕法尼亚大学的上诉开庭简报以及Sarepta的申辩简报已经提交，REGENXBIO和宾夕法尼亚大学的回复简报将于8月29日提交。

       鉴于法院命令对基因治疗发明及其专利保护的广泛影响，现在利益相关方无疑将密切关注联邦巡回上诉法院对上诉的审查，并在特拉华地区法院的裁决得到维持的情况下，分析其对现有专利组合以及基因疗法的持续研究和开发的影响。