在全世界范围内,约2.96亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV),这会大大增加肝硬化和肝细胞癌的风险,使其成为最严重的常见传染病之一。
2016年,世界卫生组织(WHO)提出了消除病毒性肝炎的目标——到2030年将乙型肝炎的发病率降低95%,将死亡率降低65%。乙肝患者抗病毒治疗的理想目标是实现功能性治愈,其特征是对乙肝病毒DNA的持续抑制以及血清乙肝表面抗原(HBsAg)的消失。但不幸的是,实现慢性乙肝感染的根治非常困难,即使经过长期治疗,目前的抗病毒药物对乙肝的治愈率也只有5%。
研究表明,功能障碍或耗竭的T细胞会限制对HBV清除的强度,恢复T细胞免疫功能被认为是实现功能性治愈的最有希望的策略。刺激T细胞共刺激分子OX40和阻断PD-L1协同促进HBV特异性CD4+T细胞的功能恢复,导致产生干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素-21(IL-21),这些因子对于HBV的清除至关重要。此外,实现功能性治愈与HBV特异性CD4+T细胞的稳健应答有关。
因此,开发精确有效的治疗策略以恢复功能失调的T细胞免疫功能,对于实现HBV感染的功能性治愈至关重要。
2024年11月12日,山东大学齐鲁医学院马春红、李春阳、梁晓红等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为:Probiotics and their metabolite spermidine enhance IFN-γ+CD4+ T cell immunity to inhibit hepatitis B virus(益生菌及其代谢产物亚精胺增强IFN-γ+CD4+ T细胞免疫,抑制乙型肝炎病毒)的研究论文。
这项研究表明,益生菌组合长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌(BLE)及其代谢产物亚精胺通过自噬增强IFN-γ+CD4+T细胞免疫来促进乙型肝炎病毒(HBV)的清除,帮助乙型肝炎患者加速血清乙肝表面抗原(HBsAg)的下降,突显了益生菌和亚精胺联合抗HBV药物治疗以促进乙型肝炎患者功能性治愈的潜力。
肝脏是协调HBV介导免疫应答的独特靶器官,并由肠道微生物来源的配体或代谢产物通过肠-肝轴协调。已有研究报道HBV感染时肠道微生物群会发生改变,肠道微生物群的建立决定了年龄相关HBV清除,其中T细胞应答发挥关键作用。还有研究显示,粪菌移植(FMT)具有诱导HBeAg持续阳性患者在长期抗病毒治疗后HBeAg表达下降的能力。
从机制上来说,肠道微生物及其代谢产物调节IL-22、IL-17A和IL-21的产生,从而促进肠道免疫稳态。然而,在进行粪菌移植(FMT)时,其中可能携带的多重耐药菌会带来潜在风险。
益生菌被广泛用作食物补充剂,以协助治疗许多健康或疾病状况。目前,益生菌促进HBV清除的分子和免疫机制尚不清楚,促进HBV清除的关键和特异性微生物或其代谢物同样尚未确定。
在这项最新研究中,研究团队报道了在临床实践中广泛使用的益生菌——长双歧杆菌(B.longum)、嗜酸乳杆菌(L. acidophilus)和粪肠球菌(E.faecalis)合称为BLE,在无特定病原体(SPF)小鼠和无菌(GF)小鼠中促进HBV的清除。
具体来说,这些益生菌通过增强肠道稳态和激发肝脏内IFN-γ+CD4+T细胞免疫应答,显著促进HBsAg的下降和抑制HBV的复制。清除CD4+T细胞或阻断IFN-γ,几乎完全消除益生菌介导的HBV抑制作用。益生菌产生的亚精胺(SPD)在肠道中累积并转运至肝脏,并在肝脏中表现出类似的抗HBV作用。从在机制上来说,亚精胺通过自噬增强IFN-γ+CD4+T细胞免疫。
值得注意的是,在接受抗病毒治疗的乙型肝炎患者中,补充这些益生菌显示出加速血清HBsAg下降的初步趋势。
总的来说,这项研究表明,益生菌及其代谢产物亚精胺通过自噬增强IFN-γ+CD4+T细胞免疫来促进HBV的清除,突显了益生菌和亚精胺联合抗HBV药物治疗以促进乙型肝炎患者功能性治愈的潜力。
论文链接:https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00593-7
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