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       11月28日，来凯医药宣布，公司自主研发的LAE123达到PCC（临床前候选化合物）要求，正式进入针对重症创新疗法的IND支持性研究（IND-enabling study）阶段。

       LAE123是一款针对ActRIIA/IIB的双靶点抑制剂，公司表示，有望探索其用于肺动脉高压、脊髓性肌萎缩症等危及生命的重疾领域。

       关于LAE123

       作为一款抗体药物，LAE123 可同时抑制由其配体诱导的ActRIIA和ActRIIB信号，包括肌生长抑制素、激活素（如激活素 A、激活素 B、激活素 AB、激活素 C 和激活素 E）及生长/分化因子（GDF，如 GDF3 和 GDF11）。

       作为一种强A强B的ActRII单抗，LAE123在细胞报告基因试验（RGA）检测中表现出卓越的活性，且在动物研究中显示出优秀的药代动力学和疗效。

       关于ActRII药物

       激活素II 型受体（ActRII）介导转化生长因子-β (TGF-β) 的信号传导，参与细胞增殖、分化、凋亡和细胞外基质沉积的基因表达，并对于维持成人组织稳态至关重要。ActRIIA 的配体包括激活素A、激活素B、GDF11 等，而ActRIIB 的配体包括激活素A、MSTN、BMP-2 等，同时这些配体还能够与ActRII 以外的受体结合。

       ActRII 存在于脂肪和肌肉细胞中，通过ActRII 受体发出的信号会导致肌肉消耗和脂肪组织中脂肪的储存：

       ● 脂肪组织中，通过ActRII 受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素。阻断脂肪细胞中的ActRII 信号传导，可促进脂肪代谢。

       ● 肌肉组织中，通过ActRII 受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩。阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者改善身体成分和新陈代谢，同时减少脂肪。因此阻断ActRII 信号有望在减少脂肪堆积的同时，促进肌肉增加。

       靶向ActRII 受体信号通路的药物主要分为单抗和Fc 融合蛋白两类：其中单抗药物能够特异性阻断ActRII 信号通路，安全性高，多用于开发肥胖、糖尿病等适应症；而Fc 融合蛋白阻断了所有ActRII 配体与其他受体的结合，安全性较差，主要用于开发肺动脉高压、骨髓增生异常综合征等罕见且危及生命的适应症。

       据不完全统计，目前在研的ActRII药物近20种。

       靶向ActRIIA/B药物研发进展最快的是礼来的bimagrumab，在2023年7月收购以19.25 亿美元收购Versanis获得。该药物可同时阻断脂肪细胞和肌肉细胞中ActRII 传导的信号，动员和代谢脂肪，抑制肌肉萎缩并促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。

       II 期Versanis研究评估了bimagrumab治疗2 型糖尿病患者的疗效，显示研究达到了主要终点，即从基线到第48 周时全身脂肪量（FM）的最小二乘平均变化，治疗组和对照组分别为-20.5%和-0.5%，具有显著差异。此外，研究也达到了次要终点，瘦体重（LM）相比基线的变化分别为3.6%和-0.8%；腰围（WC）变化分别为-9.0 cm 和0.5cm；Hb1Ac 水平变化分别为-0.76%和0.04%；体重变化分别为-6.5%和-0.8%。安全性方面，bimagrumab 的安全性和耐受性与先前的研究一致。

       关于来凯医药

       来凯医药是一家以科学为驱动、处于临床阶段的生物医药科技公司。

       截止2023 年6 月30 日，来凯医药在研管线中有15 个候选产品；在授权引进领域，公司先后从诺华获得四款产品的全球许可。

       四款授权引进产品分别是：

       其中，LAE002 是一种三磷酸腺苷(ATP)竞争性AKT 抑制剂，用于治疗铂耐药卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1 耐药实体瘤；LAE001 是雄激素合成抑制剂，可同时抑制细胞色素P450 家族17 亚族A 成员1（CYP17A1）及细胞色素P450 家族11亚族B 成员2（CYP11B2），用于治疗前列腺癌。

       在自研管线中，代表药物LAE102 是一款ActRIIA选择性抗体，正在开发用于增肌减脂和抗肿瘤等适应症；临床前动物模型中，LAE102 展示出抗肿瘤活性及增加荷瘤动物体重的能力。LAE103是一款ActRIIB选择性抗体；围绕Activin-ActRII通路，公司具备经验和优势，已形成了“创新管线纵队”。

       参考资料

       1、公司官网

       2、太平洋证券、华创证券