尽管CAR T细胞在一些血液恶性肿瘤中取得了巨大的成功，但它对实体癌患者的疗效有限。近年来的一些尝试是通过给CAR-T加装额外的共表达细胞因子来实现对肿瘤免疫微环境的改善。
近日，来自贝勒医学院和德克萨斯州儿童癌症中心的一个团队就报告了共表达IL-15的GPC3 CAR-T的I期临床结果。
相关成果发表于Nature上。
IL-15共表达CAR-T的设计思路
CAR T细胞在实体瘤患者中的疗效有限，部分原因是肿瘤微环境（TME）中存在抑制性信号，这些信号会阻断免疫反应，同时缺乏肿瘤特异性T细胞存活和发挥最佳功能所需的辅助因子，例如说细胞因子（如IL-15，IL-2等等）。IL-15对CD8+记忆T细胞的形成、线粒体代谢以及抗原经验T细胞的扩增和持久性至关重要。在非临床模型中，CAR T细胞中共表达IL-15可显著增强其扩增、持久性和诱导肿瘤完全消退的能力。然而，由于人体临床实践经验有限，IL-15共表达CAR-T的效果和安全性早先并不为人所知。
在这里，研究人员分别两次利用逆转录病毒将GPC3和iC9.IL-15转导入T细胞中。
这里的iC9是在CAR-T中加入的caspase 9安全开关，Caspase-9是细胞凋亡信号通路的启动酶，在细胞凋亡过程中起着关键作用。当细胞受到某些刺激或损伤时，Caspase-9会被激活，进而触发一系列信号级联反应，最终导致细胞凋亡。利用这一原理制造的CAR-T也是如此，这些转基因细胞在特定条件下（如暴露于某种小分子化合物）时，iCasp9会被激活，从而触发细胞凋亡。
触媒就是rimiducid，rimiducid是Bellicum公司开发的小分子化合物，一旦使用就能激活iC9，诱导CAR-T凋亡。不过一直以来rimiducid的使用并没有想象中的那样尽善尽美，早先Bellicum想要利用rimiducid的尝试就很快遇到了剂量限制性毒性，公司管线也全部失败。
不过这次，似乎并没有出现这一问题，反而与先前估测的相反，使用起始剂量被低估了。
更有趣的是，当这些T细胞不携带GPC3 CAR时，表达iC9.IL-15结构的T细胞在输注到体内后不久就无法检测到了。这表明这些细胞的体内扩增是依赖于抗原的，即它们需要遇到特定的抗原才能增殖。而且IL-15介导的T细胞也没有出现恶性转化的征兆。
当研究人员尝试消除表达iC9.IL-15的细胞时，他们发现循环中CAR阳性细胞和CAR/IL-15双阳性细胞的数量也减少了。这表明IC9.IL-15可能以某种方式促进了CAR T细胞的存活或增殖。
总的来说，IL-15共表达的GPC3 CAR-T在设计上更有利于增殖，在rimiducid控制下似乎更加安全，当然持久性尚未能保证。
IL-15 GPC3 CAR-T vs GPC3 CAR-T
为了展现出IL-15共表达对CAR-T的影响，研究人员将临床分为两组。
组群1的患者来自拥有肝细胞性肝癌(HCC)的成人和患有GPC3表达实体瘤的儿童(NCT02905188和NCT02932956)，这些患者只接受没有IL-15共表达的GPC3 CAR T细胞，虽然安全良好，但这些CAR-T并不产生客观的抗肿瘤反应。
而组群2同样来自于患有表达GPC3的实体瘤的成人(NCT05103631)和儿童(NCT04377932)，但这些患者接受IL-15共表达的GPC3 CAR T细胞，33% (4/12)的受试者表现出客观的抗肿瘤反应，66% (8/12)的受试者经历了至少4周的稳定疾病。接受IL-15共表达的GPC3-CAR T细胞治疗的患者有较高的细胞因子释放综合征发生率（CRS），但通过额外的药物治疗（可通过IL-1/IL-6阻断来控制，或通过激活可诱导的caspase 9安全开关来迅速改善），症状很快得到缓解。
图：GPC3 CAR T细胞在患者体内诱导显著的抗肿瘤反应
对于这一结果论文的通讯作者Andras Heczey博士表示，这些发现鼓舞人心，标志着在提高CAR T细胞治疗儿童和成人实体瘤疗效方面迈出了重要一步。
考虑到需要调节rimiducid的用量来避免对CAR-T持久性的影响，研究人员的下一步动作是打算确定rimiducid的用量阈值，并逐步爬升CAR-T的剂量。
参考来源：David Steffin et al, Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08261-8
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