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       2024年12月9日，Nurix Therapeutics在2024 年 12 月 7 日至 10 日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的第 66 届美国血液学会 (ASH) 年会和博览会上，展示了NX-5948的最新临床研究数据。

       NX-5948是一种布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 降解剂，目前正在对患有复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤的成年人进行 1a/b 期临床试验评估。

       关于最新研究数据

       截至 2024 年 10 月 10 日，共有60 名复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 患者入组。这些CLL/SLL 患者此前接受过包括共价BTK 抑制剂（98.3%）、淋巴细胞瘤-2基因 (BCL2) 抑制剂（83.3%）和非共价 BTK 抑制剂（28.3%）治疗；大量患者具有与 BTK 抑制剂耐药性相关的突变，包括 BTK（38.6%）和 PLC2G（12.3%）的突变。

       在可评估疗效的 CLL/SLL 患者（n=49）中，NX-5948 治疗在所有测试剂量中均获得了 75.5% 的稳健客观缓解率 (ORR)，大多数缓解发生在第一次评估（第 8 周）时；随着治疗时间的延长，至少接受过两次反应评估（第 16 周）的患者ORR 增加至 84.2%。所有人群均观察到反应，包括基线 BTK 突变，以及对共价和非共价 BTK 抑制剂治疗耐药性的患者。

       在所有评估剂量下均具有良好的耐受性，在 CLL/SLL 患者中，最常见的治疗出现的不良事件是紫癜/挫伤（36.7%，均为 1 级或 2 级）、疲劳（26.7%，均为 1 级或 2 级）、瘀点（26.7%，均为 1 级或 2 级）、中性粒细胞减少症（23.3%，18.3% 为 3 级或更高）和皮疹（23.3%，1.7% 为 3 级或更高）。整个人群只有一例1级心房颤动患者（患者已有心房颤动）发生。

       关于NX-5948

       NX-5948 是一种口服生物可利用、脑渗透性、BTK小分子降解剂，通过cereblon E3连接酶复合体介导的泛素化和随后的蛋白酶降解，诱导BTK的野生型和突变型的特异性降解，对当前 BTK 抑制剂疗法有抗药性的肿瘤细胞系具有很强的效力。

       2024年1月，FDA已授予 NX-5948 快速通道资格，用于治疗复发或难治性CLL/SLL的成年患者；上述患者此前至少经历两种疗法，包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂。

       2024年10月，公司在第 12 届华氏巨球蛋白血症国际研讨会 (IWWM-12) 上，公布旗下NX-5948在治疗包括复发/难治性华氏巨球蛋白血症 (WM)的1a/1b 期临床试验积极数据，结果显示：?（1）9 名可评估疗效的WM 患者中，7 名患者 (77.8%) 有客观反应，2 名患者病情稳定 (22.2%)。（2）所有 7 名患者均在 8 周的首次评估中出现反应，5 名患者仍在接受治疗，2 名患者接受治疗超过一年。（3）无论患者基线 MYD88 和CXCR4突变如何，均观察到反应。（4）以血清 IgM 水平的降低为衡量指标，NX-5948 的疗效可随着时间的推移而加深。

       此外，本次会议还披露了NX-5948在原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 动物模型中的新临床前数据，显示：（1）NX-5948 可促进BTK 的强力降解、抑制细胞外信号调节激酶 (ERK) 并延长PCNSL患者的生存期。（2）在接受 NX-5948 治疗的动物中，观察到与增强肿瘤抗原呈递和减少肿瘤进展相关的转录变化。

       关于BTK降解剂

       BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK），属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT，ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的异常增殖。除此以外，在RA、MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分泌多种促炎因子。

BTK相关信号通路

       目前在研的BTK抑制剂主要有三代，分别是：

       第一代：伊布替尼为全球首个获批的BTK抑制剂，适应症覆盖最多；

       第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代抑制剂，着力提高药物靶向性及安全性。其中泽布替尼的适应症覆盖较全，阿卡替尼仅覆盖部分核心适应症；

       第三代：以Pirtobrutinib为代表，系采用新的结合位点的非共价抑制剂。

       从全球范围来看，近年来BTK抑制剂整体市场稳健增长。2022年五款BTK抑制剂合计销售收入111亿美元，同比增长8.6%。

       从PDB样本医院销售数据来看，我国BTK抑制剂市场较快增长。2022年PDB样本医院销售额为5亿元，2018-2022年PDB样本医院BTK抑制剂销售收入年均复合增速为132%。

       激酶小分子抑制剂经过一段时间治疗后，往往会产生耐药突变。为了克服新的耐药突变，BTK降解剂策略成为下一代BTK药物开发的选择。

       据不完全统计，目前在研的BTK降解剂约二十余种。

       关于Nurix

       Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白调节平台；DELigase 平台具有高度差异化，能够识别可以降低靶向蛋白质降解（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程。基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂）。

       公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，正在推进多个内部发现和全资拥有的临床阶段候选药物，旨在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者。

       本次会议中，公司重点披露的数据还包括一款NX-2127，可降解BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的新型双功能分子，目前正在对患有复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤的成年人进行 1a/b 期临床试验评估，数据显示：采用NX-2127 治疗的 CLL 细胞具有明显的免疫调节作用，包括上调干扰素 (IFN) 反应基因 CD38、增强免疫反应、促进 T 细胞向 TH1 表型分化、增强抗肿瘤免疫力、减少 Treg 分化（支持向免疫抑制程度较低的微环境转变并增强免疫突触形成）和 T 细胞介导的细胞毒性。此外，RNA测序揭示了NX-2127处理的CLL细胞中独特的基因表达模式，区分了应答者和无应答者，并进一步证明了其独特的T细胞调节作用。