人类癌细胞中含有的丰富基因会导致癌细胞表面产生新的抗原，从而使免疫细胞可以利用这些抗原杀伤肿瘤。然而，由于癌细胞的多重抵抗机制，内源性的免疫反应对这些新抗原往往起不到作用。近些年，针对癌症治疗的免疫疗法得到了不断研究发展。其中，以免疫抑制性受体(Inhibitory receptors, IRs)为靶点的免疫抑制疗法极大的促进了肿瘤免疫疗法的发展。然而，只有一小部分患者对这些治疗作出反应，这表明额外的抑制回路可能会抑制有效的抗肿瘤免疫反应。

       图1：T细胞相关激活和抑制性受体

       6月18日，来自中国科学技术大学的田志刚、孙汭教授课题组Nature在线发表了题为 "Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity"的文章，研究发现阻断TIGIT可重塑NK细胞功能，从而抑制肿瘤生长；并证明了NK细胞在免疫抑制性抗体在癌症治疗中的重要作用，对提升现有肿瘤免疫治疗的疗效有重要意义。

       研究者发现在不同小鼠模型中，基因敲除或使用抗体抑制免疫检查点TIGIT，释放了NK细胞和T细胞的抗抗肿瘤活性，大幅地控制了肿瘤的生长。在Rag2缺陷的小鼠中，即使在没有T细胞和B细胞的情况下，NK细胞本身也会在TIGIT的封锁后产生强有力的抗肿瘤活性。表明体内封锁TIGIT的另一种行为模式，这种模式超越了Teff和调节Treg细胞的作用，揭示了NK细胞的重要作用。这些结果提供了令人兴奋的可能性，即抗TIGIT抗体可能不仅对癌症突变高负荷和高表达MHC I肿瘤有作用（Teff介导），而且对肿瘤突变低负荷和低表达MHC I的肿瘤也有作用（NK细胞介导）(图2)。

       图2：抗肿瘤免疫中对TIGIT的阻断模式

[来源: Marina Corral Spence/Springer Nature]

       TIGIT属于一组免疫球蛋白超级家族受体，包括激活受体DNAM-1（CD226）和抑制性受体CD96。这些受体与细胞表面粘连蛋白和粘连蛋白类的配体，这些分子在肿瘤细胞表面往往表达上调。CD155是TIGIT、DNAM-1和CD96共享的一个配体，但与TIGIT的亲和力。不同的实体肿瘤原位表达CD155，但在瘤间/内存在异质性。在小鼠中，静息NK细胞和CD8+T细胞的TIGIT表达较低，肿瘤中TIGIT表达上调机理尚不清晰。在人体内，NK细胞在稳定状态下表达TIGIT。在这里，研究者证明了不仅在小鼠模型中肿瘤组织中NK细胞TIGIT的表达上调，而且在人结肠癌患者中也有增加。与T细胞不同的是，TIGIT的表达只在肿瘤相关的NK细胞中被检测出来。因此，对TIGIT的表达、对免疫细胞的调节以及在小鼠和人类肿瘤和健康组织中配体表达的详细理解，对于TIGIT的阻断作用在临床研究中进行合理的设计是至关重要的。在NK细胞和Teff细胞中，TIGIT发挥了抑制作用，而在Treg细胞中，它的参与促进了它们的抑制活性，例如通过细胞因子IL-10的产生。目前，多项研究表明，对TIGIT的阻断，特别是与其他检查点抑制剂的联合使用，通过诱导T细胞激活有效地抑制了肿瘤的生长。这些研究为阻断TIGIT来对癌症进行免疫治疗提供了一种合理的解释，目前这一策略正被几家制药公司所采用。

       许多检查点抑制性受体在减弱T细胞反应的过程中有协同作用，而对这些受体的组合靶向治疗已经显示出良好的临床效果。在本研究中，抗TIGIT的抗体和PD-L1的抗体联合使用，增强了NK细胞和DC细胞的激活，进一步改善了抗肿瘤活性。设想其它的方法，如CAR-T细胞或双特异性和三特异性抗体，与TIGIT mAb联合，可能会进一步增强对癌症的免疫反应。事实上，阻断CD96（与TIGIT共享配体CD155），不仅自身而且与其他方法联合使用，均显示出了令人印象深刻的抗肿瘤效果。因此，阻断TIGIT，同时阻断CD96，可能会进一步增强NK细胞和T细胞在肿瘤中的反应。

       以往，针对PD-1或CTLA-4的治疗反应的患者的筛选并没有进行肿瘤细胞MHC I的表达水平和产生新表位的能力检查。但是，在治疗过程中，肿瘤可能会失去MHC I的表达，从而逃脱CD8+T细胞的杀戮。该研究表明，阻断TIGIT是一种很有前途的治疗方案，不仅对MHC I型的肿瘤有用，而且对低表达MHC I（图2）肿瘤也有良好作用，均能释放CD8+T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。因此，通过阻断TIGIT所产生的这种双重作用模式（T细胞和NK细胞共同参与），可能会在临床中扩大可适应的癌症类型，为下一代免疫检查点抑制剂疗法铺平道路。

       参考来源：

       1. 中国科大新闻网

       2.  Zhang, Q. et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity. Nat. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41590-018-0132-0 (2018).

       3.  Ana Stojanovic & Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene. Nat. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41590-018-0142-y.

       作者简介：Tumour，生物化工专业硕士，目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发，工作之余关注医药行业动态和进展，一点笔墨，一缕拙见，一个不断前行的医药人。