近一个多月来，国内PCSK9赛道不断迎来好消息。10月11日，NMPA官网显示，君实生物的重组人源化抗PCSK9单抗——昂戈瑞西单抗注射液获批上市，适应症为在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物和依折麦布联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者。

       而就在半个多月前（9月30日），康方生物的抗PCSK9单抗伊努西单抗注射液也获得NMPA批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症。

       至此，国内已经有6款靶向PCSK9的产品获批上市。随着国产PCSK9靶向药物走向台前，其商业化前景成为行业思考的问题。同时，对于后入局者来说，如何通过差异化布局进行PCSK9药物的升维战？

       明星降脂靶点PCSK9

       目前，心血管疾病已是导致我国居民死亡的“头号杀手”。针对心血管疾病，有很多危险因素，其中血脂是非常特殊的一个成分。多项研究显示，较高的血脂水平，特别是LDL-C的升高，会显著加剧动脉粥样硬化（AS）。AS是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。

       循着“降低LDL-C水平”的思路，一系列降脂药物应运而生。如传统的他汀类药物（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等）、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布等）。其中他汀类药物的降脂疗效和心血管获益已在临床中得到充分肯定，这类药物已成为降低心血管疾病风险的基础用药，并孕育出了千亿美元的销售神话。

       尽管他汀类药物在降脂领域所向披靡，但仍存在一些局限性，如在治疗动脉粥样硬化中单用他汀类药物治疗LDL-C达标率不高、加倍剂量降脂疗效有限、部分患者不耐受、控制效果欠佳等，针对这部分患者，亟需长效安全的降脂疗法。

       研究发现，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）对于维持体内胆固醇稳态发挥着重要作用，由此成为他汀类药物之后公认最有效的明星降脂靶点。

       在人体血液中，LDL主要通过与其受体（LDL-R）特异性结合，进而将LDL-C整合入细胞内，使其在肝脏中被清除。而人体中存在的PCSK9会与LDL-R结合，加速LDL-R的降解。由于LDL缺少受体，因此其携带的LDL-C无法被肝脏清除，导致人类血脂升高，可见PCSK9是LDL-C升高的“帮凶”。因此，通过阻止PCSK9与LDL-R结合或者直接抑制PCSK9蛋白的表达或干扰PCSK9分泌，则可以降低LDL-C。

       遵循以上思路，各大药企开启了针对PCSK9的药物研发。截止目前，共有6款PCSK9抑制剂在国内获批上市，分别是安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华的英克司兰（Leqvio）、信达生物的托莱西单抗、康方生物的伊努西单抗以及君实生物的昂戈瑞西单抗。

       相关临床数据显示，与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂能够降低LDL-C水平50%以上，并降低心血管疾病风险，且安全性可控。PCSK9抑制剂的出现，不仅为患者提供了更多降脂治疗方案，也让降脂赛道有了新的增长点。2022年，PCSK9抑制剂全球销售额为20亿美元，同比增长13.12%。PCSK9已成为他汀类药物之后，公认最有效的明星降脂靶点。

       国产、MNC混战，诺华潜力优秀

       在国内，最 先上市的是安进的依洛尤单抗（2018年）和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（2019年）。两者在国内上市后，均于2021年纳入医保，自此放量速度大大增长。在2021年，依洛尤单抗销售额突破1亿元，同比增长109.70%，2022年销售额突破4亿元，同比增长263.91%，2023年，销售额近10亿，同比增长127.22%。阿利西尤单抗于2021年进入医保后，次年销售额突破2亿大关，同比增长779.34%。2023年，阿利西尤单抗销售额超5亿元，同比增加141%。

       本以为借助医保发力，依洛尤单抗和阿利西尤单抗可以在国内市场迅速放量下去，诺华英克司兰的出现，恐怕要打破这一现实。英克司兰是全球首 个通过注射形式给药的小干扰RNA（siRNA）降脂药物。2023年8月，英克司兰获NMPA批准上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。

       与传统单抗药物不同，英克司兰是一种靶向PCSK9的siRNA疗法，通过降低编码PCSK9蛋白的mRNA水平，从而阻止肝脏合成PCSK9蛋白，从而上调了肝细胞表面LDL-R的数量，增加肝脏对于循环中LDL-C的再摄取利用。

       作为一款siRNA疗法，英克司兰的一个突出优势是长效，由于siRNA通过基因沉默的方式，直接减少了肝脏中PCSK9的生成，从而能够达到长期降血脂作用。英克司兰在前三个月完成两次注射后，患者仅需要每半年注射一次，就能维持降脂效果。值得注意的是，尽管英克司兰在国内定价高达9988元/针，且尚未进入医保，每年用药费用达2-3万元，在全自费的情况下，英克司兰依然受到市场认可。

       根据诺华2024Q1财报电话会议，英克司兰在国内市场每天新增用药患者就超过250名。以此推算，2024Q1新增的患者就有2.2万人。另据诺华半年报数据，今年上半年，英克司兰营收达3.33亿美元，同比增长135%，环比增长137%，销售势头强劲。

       面对英克司兰的强劲攻势，国内信达、康方、君实的国产PCSK9抑制剂想要靠“以价换量”策略突围而出，恐怕很有难度。

       来自诺华的启示

       诺华英克司兰的横空出世，为PCSK9赛道新添助力的同时，其超预期的业绩，也给后来者带来启发：口服、长效制剂，将是PCSK9抑制剂未来研发趋势。

       目前已获批的PCSK9抑制剂都是皮下注射方式，与此相比，口服小分子药物更能提高患者依从性。在一众开发口服PCSK9抑制剂的药企中（如诺和诺德的NNC0385-0434、西威埃的CVI-LM001和阿斯利康的AZD0780等），默沙东的MK-0616进展较快。

       MK-0616是基于默沙东大环多肽技术平台开发的一款口服PCSK9抑制剂。MK-0616能阻断PCSK9蛋白和LDL-R的结合，进而降低患者的LDL-C水平。同时，独特的环肽结构使MK-0616具有和单抗相仿的效力和选择性，同时其由于分子量较小，可通过口服给药。

       在治疗成人高胆固醇血症的Ⅱb期临床研究中，评估了4种不同剂量的MK-0616（6、12、18和30mg）针对高胆固醇血症的安全性和疗效。结果显示，在第8周，与安慰剂组相比，各剂量MK-0616均显著降低了受试者的LDL-C水平，分别为41.2%（6mg）、55.7%（12mg）、59.1%（18mg）和60.9%（30mg）。

       目前，MK-0616正处于关键Ⅲ期临床阶段，若顺利，该药物将于2026年上市。

       在长效制剂方面，除诺华的英克司兰外，LIB Therapeutics研发了第三代长效PCSK9抑制剂Lerodalcibep，这是一种PCSK9基因结合结构域和人血清白蛋白组成的新型小重组融合蛋白，每月一针皮下注射，降脂幅度高于他汀类药物。

       作为新一代降脂明星靶点，靶向PCSK9的产品目前有单抗疗法、siRNA疗法，随着研发机制的进展，药企已经开始探索开发靶向PCSK9的更多药物类型，包括反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑疗法、疫苗、类抗体蛋白药等，唯有层层迭代升级，才能在激烈的市场竞争中夺得一席之地。

       主要参考资料：

       1、君实生物新药获批上市公告

       2、BPS Bioscience. Cholesterol & the PCSK9 Pathway.

       3、Christie M. Ballantyne et.al, Phase 2b Randomized Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor MK-0616, JACC VOL. 81, NO. 16, 2023.