近日，罗氏旗下基因泰克与基因编辑先驱公司Sangamo Therapeutics, Inc.(简称Sangamo)达成合作协议，共同开发静脉注射基因组药物来治疗包括 阿尔兹海默病 在内的神经退行性疾病。

       根据协议条款，Sangamo负责完成技术转让和某些临床前活动，基因泰克负责所有临床开发、监管互动、制造和全球商业化。基因泰克预计将向Sangamo支付5000万美元的前期许可费和阶段性付款。Sangamo还有资格获得高达19亿美元的开发和商业里程碑。

       首次利好消息影响，Sangamo的股价上涨了29%。这次合作让原本挣扎在破产边缘的Sangamo成功“续命”。据Sangamo发布的最新财报，截至2024年6月31日，公司账上现金及其等价物仅余下2780万美元，勉强能够再维持3个月，至本年度第三季度。

       作为基因治疗领域的先驱，Sangamo为何走到今天的地步？

       做ZFN领域的孤勇者

       Sangamo成立于1995年，总部位于美国加州Richmond。公司主要聚焦于基因组编辑、基因调控和细胞治疗平台技术。

       目前基因编辑技术主要有三类：锌指核酸酶（ZFN）技术、TALEN（转录激活因子样效应物核酸酶）基因编辑技术、以及2020年获得诺贝尔奖的CRISPR-Cas9技术。

       其中ZFN基因编辑技术发现于上世纪90年代末，是首 个问世的基因编辑工具。锌指（zinc finger）是一种小的蛋白质结构模体，其特征在于配合一个或多个锌离子以稳定折叠，形成手指状外观。锌指蛋白对基因调控起着重要作用，其能够识别DNA上的特定序列，而通过将不同的功能蛋白域与ZFP（锌指DNA结合蛋白）结合，可以让转录因子特异性地抑制或激活特定基因的表达。

       值得一提的是，从一开始，ZFN基因编辑技术就被Sangamo公司垄断，近三十年来，Sangamo是该技术的主要专利持有者，获得了包括锌指蛋白设计、筛选、优化、实验室和临床应用相关的数个关键专利。由于Sangamo的研究和开发工作，ZFN在基因编辑领域取得了多项第一：第一个编辑人类细胞基因、第一个编辑体外基因和第一个编辑体内基因。

       Sangamo公司在ZFN技术上的丰富经验，使其于2012年在纳斯达克顺利上市，并陆续完成三轮融资：2013年9月，融资742万美元；2018年2月，获得美国国家卫生研究院1100万美元拨款；2018年4月，获得加利福尼亚再生医学研究所800万美元拨款。

       除此之外，Sangamo还收到制药巨头们抛出的橄榄枝。

       2017年5月及2018年3月，辉瑞先后两次与Sangamo合作，分别开发A型血友病、肌萎缩性侧索硬化、额颞叶变性等疾病的新型药物；目前，两家合作开发的用于治疗A型血友病的giroctocogene fitelparvovec，已进入临床III期。同一年，赛诺菲子公司Bioverativ、吉利德子公司Kite均与Sangamo达成合作协议。

       2020年2月，Biogen与Sangamo宣布达成一项全球独家合作协议，Biogen获得来自Sangamo的ST-501（用于治疗Tau蛋白病变，如阿尔茨海默病等）、ST-502（用于治疗包括帕金森病在内的突触核蛋白病），以及一个未披露靶点的神经肌肉疾病项目的全球独家权利。

       2020年7月，诺华与Sangamo签订合作协议，将利用Sangamo的专有ZFN基因编辑技术开发并商业化基因疗法，解决包括自闭症（ASD）在内的三种神经发育障碍。

       各大MNC的合作，为Sangamo带来源源不断的现金流，一时间，Sangamo成为资本市场的香饽饽。

       Sangamo 困于自建的专利堡垒

       与CRISPR技术相比，ZFN基因编辑技术主要有基因修复方式多样、精准更换基因、对基因表达强度影响较小等优点。

       虽然ZFN技术自问世以来，有多家研究机构试图对其进行优化，但Sangamo始终将ZFN整套技术体系的专利权牢牢掌握在自己手中，由于Sangamo的垄断，ZFN技术的临床转化远远落后于CRISPR技术。Sangamo在ZFN领域迟迟未见突破（至今未有产品获批上市），在授权合作上也迎来大溃败。

       2022年，赛诺菲终止了合作协议，将镰状细胞病候选药物BIVV-003的开发权益退还给Sangamo；2023年，诺华表示将终止与Sangamo签署的一项研究基因调控疗法以治疗三种神经发育障碍疾病的协议。同一年，渤健也表示终止与Sangamo就治疗神经系统疾病的基因疗法达成的协议。

       为了维持生存，Sangamo自2023年4月以来已经裁员360多名员工，并关闭了加州和法国的制造和研究设施。系列的临床挫折和不断变化的优先事项让投资者感到失望，Sangamo的股票（SGMO）自2020年底的近期高点以来已下跌超过95%。

       靠罗氏成功续命，Sangamo能否迎来重生？

       此次罗氏伸出的橄榄枝，对于现金流即将枯竭的Sangamo来说，无疑是救命稻草，有望支撑Sangamo运营至2025年第一季度。

       发展至今，Sangamo尚拥有19条有积极进展的管线，适应症覆盖肿瘤、神经疾病、肠道疾病、单基因遗传病等领域。

       目前进展最快的一款药物是与辉瑞合作开发的用于治疗A型血友病的基因疗法giroctocogene fitelparvovec，前不久已宣布该疗法的III期临床试验成功，达到了主要和次要终点。根据协议，达到某些监管和商业里程碑后，Sangamo有资格从辉瑞获得高达2.2亿美元的里程碑付款。

       在CRISPR发明之前，Sangamo曾被视为 基因编辑 生物技术公司的鼻祖。但运营策略的不同，造成如今两种技术冰火两重天的局面。好在Sangamo已在不断拓展新方向，这家老牌基因疗法公司会有东山再起的一天吗？我们拭目以待。

       主要参考资料：

       1、Laity, J. H., Lee, B. M. & Wright, P. E. Zinc finger proteins: new insights into structural and functional diversity. Current opinion in structural biology 11, 39-46, doi:10.1016/s0959-440x(00)00167-6 (2001).

       2、Biogen and Sangamo Announce Global Collaboration to Develop Gene Regulation Therapies for Alzheimer’s, Parkinson’s, Neuromuscular, and Other Neurological Diseases.

       3、Carroll, D. Genome engineering with zinc-finger nucleases. Genetics 188, 773-782, doi:10.1534/genetics.111.131433 (2011).