近日，来自科伦博泰的TROP2-ADC药物芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）颇受业内关注。据CDE官网显示，SKB264/sac-TMT已递交第 2 个适应症上市申请，用于治疗经 EGFR-TKI 和含铂化疗失败的局部晚期或转移性 EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该申请已被 CDE 纳入优先审评。

       在此之前，SKB264/sac-TMT曾提交了用于既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的新药上市申请，并于去年底获NMPA受理。

       那么，此次用于NSCLC的新适应症申请为何受到广泛关注？

TROP2-ADC：MNC重押的赛道

       TROP2（人滋养层细胞表面抗原 2）在多种实体瘤高表达，并与患者预后相关。多项研究表明，TROP2在包括78%的TNBC、64%的NSCLC和75%的鳞状细胞癌（SCC）亚型中均有表达，是近年来肿瘤领域的热门靶点，热度仅次于HER2，在业内有“下一个PD-1疗法”的美称。

       近年来，围绕TROP2的抗体偶联药物（ADC）的研发进展备受关注，是MNC和众多药企重点关注的赛道。虽然入局者众多，但大多处于临床阶段。目前全球仅一款TROP2 ADC上市，即吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy），该款药物由靶向TROP2的人源化单克隆抗体sacituzumab和小分子毒素药物SN-38（伊立替康活性代谢物）通过连接子共价结合组成。2020年4月，FDA加速批准Trodelvy用于转移性三阴乳腺癌（mTNBC）患者的二线或以上治疗。

       2021年4月，Trodelvy的第二项适应症也获得FDA加速批准，用于治疗含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）。但在今年5月30日公布的III期研究中，Trodelvy对比化疗（TPC）用于先前接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的mUC患者，该验证性III期研究并未达到总生存期（OS）主要终点：Trodelvy治疗组在延长先前经过化疗和PD-1/L1治疗的mUC患者的生命方面，无法胜过单药化疗。这一结果可能将迫使吉利德撤回mUC适应症。

       Trodelvy之后，研发进度较为领先的TROP2 ADC是阿斯利康/第一三共的德达博妥单抗（Dato-DXd）以及科伦博泰的SKB264/sac-TMT。Dato-DXd采用了四肽（GGFG）+自裂解片段+马来酰亚胺接头，GGFG可被多种组织蛋白酶裂解。这一技术具有的优势包括：linker-payload稳定性高，同时可裂解的linker具有肿瘤选择性，且DXd在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用。

       Dato-DXd已在美国报上市，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者，PDUFA日期为2024年12月20日。而且?Dato-DXd?还递交了用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌的上市申请，已获FDA受理，PDUFA 日期为 2025 年 1 月 29 日。

    SKB264/sac-TMT：NSCLC后线治疗新选择

       肺癌是全球最为常见的癌症类型，每年新增病例高达250万例，其中NSCLC患者超过200万例。EGFR基因突变是NSCLC患者最常见的驱动基因之一。目前，三代EGFR-TKI已成为一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的最有效治疗手段之一，但大多数患者在治疗20个月左右会产生获得性耐药。

       如何满足EGFR突变NSCLC患者现有疗法临床耐药之后的治疗需求，已经成为药企们需要重点思考的开发方向。ADC药物由于其高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，有望成为EGFR-TKI耐药后治疗的新选择。

       在NSCLC患者中有70%存在TROP2过表达，因此，TROP2 ADC被赋予了极高的期待。然而Dato-Dxd二线治疗NSCLC的III期Tropion-lung01研究未全面成功，其仅对非鳞NSCLC表现出益处，对于鳞状NSCLC患者的表现劣于化疗。而戈沙妥珠单抗二线治疗NSCLC的III期EVOKE-01研究也未达到总生存期（OS）主要终点。

       因此，SKB264/sac-TMT的成功显得格外引人注目。SKB264/sac-TMT在既往接受过多线治疗的晚期NSCLC患者中，中位随访17.2个月时，SKB264/sac-TMT单药治疗经治晚期NSCLC患者（n=43）ORR达43.6%，mDoR为9.3个月，mPFS为7.2个月，mOS达22.6个月。其中EGFR突变患者（n=22）ORR改善更为显著，高达60.0%，mPFS达到11.5个月。如若顺利获批上市，SKB264/sac-TMT有望成为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗失败后的有效选择。

       TROP2是继HER2之后热门的靶点，也是ADC领域可能引发市场热战的必争之地。截至目前，Trop2 ADC除了在乳腺癌领域大放异彩外，在其他癌种上似乎都没有取得成功。如今SKB264/sac-TMT将要在NSCLC后线治疗中撕开一道口子，即将迈进商业价值兑现期。

       主要参考资料：

       1、https://www.biospace.com/article/gilead-s-trodelvy-adc-stumbles-in-late-stage-trial-but-remains-prized-cancer-asset-/?keywords=Gilead.

       2、Sun Y, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study. 2024 ASCO 8548.