GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）是近年来医疗赛道的现象级产品。据公开资料，2023年全球GLP-1RA市场价值估计为368亿美元，预计到2031年将增长到1380亿美元。其中II型糖尿病以及超重/肥胖适应症，为 GLP-1RA 贡献了大部分市场份额，也成为诺和诺德和礼来业绩增长的主要驱动力。诺和诺德的司美格鲁肽（GLP-1RA）和礼来的替尔泊肽（GIP/GLP-1RA）两款GLP-1类明星药物被称为GLP-1RA“双雄”，两者由于在治疗糖尿病、肥胖症等方面的疗效优势，均在全球出现供不应求的情况。

       事实上，除了降糖、减重适应症外，GLP-1RA在其他适应症领域也多有探索，GLP-1RA的“医疗版图”拓展到哪一步了？

       MASH

       MASH即代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，曾名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式。MASH患者常常伴有脂肪变性、炎症和肝纤维化，若不及时治疗，可进一步发展为肝硬化、肝衰竭等。

       由于MASH致病机理太过复杂，相关药物研发一直挫折重重，GLP-1可能带来新的希望。

       在今年的欧洲肝病学会（EASL）年会上，礼来公布了替尔泊肽在MASH临床试验中的II期研究结果。在SYNERGY-NASH II期剂量探索试验中，结果显示，共有 157 例患者在治疗末期接受了肝脏活检。实现 MASH 缓解且纤维化未恶化的患者比例在安慰剂组、5 mg 组、10 mg 组和 15 mg 组分别为 9.8%、43.6%、55.5% 和 62.4%。在 155 例完成治疗且具有可评估活检结果的患者中，5 mg、10 mg 和 15 mg 组达到主要终点的比例分别为 51.8%、62.8% 和 73.3%，而安慰剂组为 13.2%（p <0.001）。

       在 MASH 无恶化的前提下，各组中纤维化改善 ≥1 期的患者比例分别为：安慰剂组29.7%，5 mg组54.9%，10 mg 组 51.3%，15 mg组51.0%（p <0.05）。

       SYNERGY-NASH研究取得的积极结果，为替尔泊肽在MASH中的临床应用奠定了良好的基础。

       在MASH领域取得突破性结果的GLP-1产品还有勃林格殷格翰的survodutide，这是一款胰高血糖素（GCG）/GLP-1R双重激动剂，可同时激活GLP-1和胰高血糖素受体。

       在II期临床研究中，评估了survodutide在三种剂量下（2.4mg、4.8mg、6.0mg）治疗MASH的安全性和耐受性。结果显示，与安慰剂（18.2%）相比，survodutide组有高达83%的患者在治疗48周后取得了统计学意义的显著改善。另外亚组结果显示，接受survodutide治疗48周后，有64.5%纤维化F2、F3期患者（中度至晚期疤痕）实现了纤维化改善，且MASH无恶化，而安慰剂组为25.9%。

       此项研究结果证实了survodutide作为成人MASH患者的同类最佳治疗药物的潜力。

       心血管疾病

       心血管疾病和2型糖尿病关系密切，常合并存在，从而进一步增加心血管事件和死亡风险。GLP-1 RA已被证实具有心血管保护作用。

       目前替尔泊肽正在进行两项III期研究SURPASS-CVOT。该研究针对患有2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和超重的患者，研究对比每周注射一次替尔泊肽与每周一次皮下注射度拉糖肽的效果。该研究于2020年5月启动，将于2024年10月完成，纳入12500名受试者。

       肾脏疾病

       慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病的常见并发症，约40%的2型糖尿病患者可合并CKD。据估计，全球CKD患病率约为9.1%，每年约有120万人死于CKD。

       诺和诺德开展的FLOW研究是关于司美格鲁肽在治疗肾脏结局的研究，也是GLP-1RA首次将肾脏结局作为主要研究终点的随机对照临床试验。研究共纳入3534例CKD患者，在标准治疗基础上随机接受司美格鲁肽1.0mg或安慰剂治疗。2023年10月，独立数据监测委员会认为FLOW研究中期分析结果达到了特定的预设标准，因此予以提前终止该试验。未来该研究将在司美格鲁肽肾脏保护作用方面提供有力证据。

       阻塞性 睡眠呼吸暂停（OSA）

       阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是全球最常见的呼吸系统疾病之一，其特征是睡眠时患者上呼吸道完全或部分塌陷，导致呼吸暂停或呼吸不足，并可能导致血氧饱和度降低和/或患者从睡眠中醒来，OSA会导致严重的心脏代谢并发症。

       今年4月，礼来公布了替尔泊肽治疗OSA的 III期SURMOUNT-OSA研究结果。试验数据显示，与安慰剂相比，替尔泊肽组呼吸暂停-低通气指数（AHI）平均降低约60%，达到了主要终点。礼来计划在今年年中向FDA和其他全球监管机构提交上市申请。

       阿尔茨海默病

       作为一种确认的神经递质，GLP-1受体在大脑的许多区域皆有表达。目前已有研究发现，阿尔茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之间存在着千丝万缕的关系。

       据诺和诺德早期进行的动物研究，显示了GLP-1与阿尔茨海默病相关的关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸tau蛋白积累。尤其是司美格鲁肽，已被证明可以减少可能影响认知和功能的神经炎症。目前司美格鲁肽正在进行关于阿尔茨海默病的III期临床研究。

       自从 GLP-1RA 进入市场以来，不断打破行业记录。目前还在不断拓展适应症，那么，GLP-1产品的医疗版图有多大，未来还将有哪些惊喜？我们拭目以待。

       主要参考资料：

       1、https://events-distribution.easl.eu/from.storage?image=mIoM6rsplpmkPbT9D4cRMhCdB962jqqPLI0ekg3BGloLb0klBbYoN9dNVhvU-7Oz0.

       2、Boehringer ingelheim’s survodutide shows breakthrough improvement in liver fibrosis with no worsening of MASH in 64.5% of patients with F2 and F3 fibrosis.

       3、The rationale, design and baseline data of FLOW, a kidney outcomes trial with once-weekly semaglutide in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease [J]. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2023, 38(9): 2041-51.

       4、Novo Nordisk to enter phase 3 development in Alzheimer’s disease with oral semaglutide . Retrieved Dec. 16，2020, from https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0000353278/000117184320008566/f6k_121620.htm.