TIGIT靶点再次传来失败消息，联用方案也不例外。8月8日，默沙东公布了III期KeyVibe-008临床试验的最新进展，并表示根据数据监测委员会（DMC）的建议，将终止KeyVibe-008研究开发。

       KeyVibe-008研究是一项随机、双盲、全球性临床研究，旨在评估针对TIGIT的单克隆抗体vibostolimab联合默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（vibostolimab+K药，MK-7864a）及含铂双药治疗在广泛期小细胞肺癌中（ES-SCLC）的疗效及安全性，对照组选择的是SCLC当前的标准治疗：罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合含铂双药治疗。

       研究的主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS及ORR。结果显示，在460例ES-SCLC患者中，OS达到了预设的无效性终止标准，研究提前终止。而且在安全性方面，双免治疗相较于单免疫治疗，具有更高的不良反应发生率。

       Vibostolimab是默沙东在研的抗TIGIT抗体，通过阻断TIGIT受体与其配体（CD112 和 CD155）结合来恢复抗肿瘤活性，从而激活有助于破坏肿瘤细胞的T淋巴细胞。此次失败使TIGIT单抗能否成药的质疑再次被推上风口浪尖，前有罗氏，后有默沙东等，无不在TIGIT靶点开发过程中反复经历失败。敢问TIGIT 靶点 路在何方？

    默沙东遇挫背后：免疫相关不良反应是隐忧

       在TIGIT靶点研发过程中，默沙东经历了反复失败。除了在SCLC适应症的KeyVibe-008研究外，还有针对非小细胞肺癌（NSCLC）的KeyVibe-002试验，以及针对黑色素瘤的KeyVibe-010研究。

       2023年12月，默沙东宣布了名为KeyVibe-002的II期临床研究结果，这是一项随机、部分盲法II期试验，该试验设计有两个主要目标，在接受免疫疗法和化疗后病情进展的转移性NSCLC患者中，评估单独使用K药+Vibostolimab（MK-7864a）联合疗法与标准治疗多西他赛相比的疗效；在盲法评估中，评估将联合疗法添加到多西他赛中与单独使用多西他赛相比的疗效。

       结果显示，与仅接受多西他赛治疗的患者相比，Vibostolimab+帕博利珠单抗双药组均未改善中位PFS和中位OS结果；Vibostolimab+K药+多西他赛组虽然将中位PFS延长了2.4个月，但是这一改善并不具有统计学意义。

       此外，默沙东还指出，Vibostolimab+K药+多西他赛组有4例与治疗相关的死亡，而Vbostolimab+K药和仅使用多西他赛的组各有1例。2023年12月7日，默沙东宣布该II期临床试验失败。

       另外今年5月13日，默沙东宣布将终止正在进行的K药+Vibostolimab对比K药单药辅助治疗手术切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究，原因为K药+Vibostolimab组患者的无复发生存期（RFS）相比K药单药组并未显著延长。与K药单药组相比，K药+Vibostolimab组患者停止所有辅助治疗的比例更高，而这主要是由于免疫介导的不良反应（irAE）导致。

       从默沙东的经历可以看出，在TIGIT研发过程中，免疫相关不良反应应该被重视。

       罗氏：黎明初现

       罗氏是最早进行TIGIT靶点研发的公司。自从2002年，基因泰克首次发现TIGIT靶点以来，罗氏在此领域探索的脚步从未停止。2021年，罗氏的TIGIT单抗tiragolumab与其PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗）的联用组合，在关于NSCLC的II期临床CITYSCAPE中，取得了显著改善临床终点指标的结果。由此，TIGIT靶点迎来一波研发热潮。

       在2021年高光时刻过后，罗氏在TIGIT领域则迎来多次失败。2022年3月，罗氏宣布，tiragolumab在治疗ES-SCLC患者的III期临床试验中未达到主要终点。

       2022年5月，罗氏宣布III期SKYSCRAPER-01研究未达到PFS终点，SKYSCRAPER-01是一项旨在评价tiragolumab联用Tecentriq一线治疗PD-L1高表达NSCLC的III期研究。

       2024年7月，罗氏公布了tiragolumab+ Tecentriq+化疗用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状NSCLC的II/III 期SKYSCRAPER-06研究，结果显示该试验未达到PFS的主要终点。在意向治疗人群中，tiragolumab+Tecentriq+化疗在PFS和OS疗效方面均低于对照组。基于这些结果，公司打算终止该试验。

       尽管失败不断，罗氏依然看到了初现的曙光。在2023年ASCO会议上，罗氏公布了肝细胞癌 Ib/II期临床研究MORPHEUS-Liver的结果。该研究评估了tiragolumab+Tecentriq+贝伐珠单抗与对照组（Tecentriq+贝伐珠单抗）在晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性。结果显示，在标准治疗组合中增加tiragolumab，可显著提高ORR和PFS。支持进一步临床研究开展。系列研究预计在2026年完成。

       在今年的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，罗氏提交了tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的III期SKYSCRAPER-08研究数据。该研究达到了双重主要终点。截至2022年6月15日，tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组的中位PFS为6.2个月，安慰剂组（安慰剂+化疗）则为5.4个月（HR =0.56）。Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组经研究者评估的PFS为7.0个月，安慰剂组为5.5个月（HR=0.57）。

       tiragolumab在肝癌和ESCC中获得的积极结果，也算是提振了罗氏以及行业对TIGIT靶点的信心。

       TIGIT 靶点 作为CTLA-4、PD-1/PD-L1、LGA-3之外，最受瞩目的免疫检查点之一，目前全球有超80个项目同步在研，除了罗氏、默沙东以外，还有多家药企在推进TIGIT抗体药物的临床开发。目前，全球共4款TIGIT靶向药物处于III期研究阶段，除了默沙东的vibostolimab、罗氏的tiragolumab、还有吉利德/Arcus Biosciences/Taiho Pharmaceutical的Domvanalimab和百济神州的欧司珀利单抗。

       TIGIT从发现至今已有二十多年的时间，期间尚无一款靶向药物上市，对于TIGIT靶点来说，适应症的选择或许是一个突破方向。

    主要参考资料：

       1、https://www.fiercebiotech.com/biotech/bms-ditches-tigit-walking-away-200m-bet-agenus-bispecific.

       2、Roche provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved March 30, 2022, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30.

       3、https://investors.iteostherapeutics.com/news-releases/news-release-details/iteos-reports-first-quarter-2024-financial-results-and-provides.