近日，国家药品审评中心网站显示，重庆药友制药有限责任公司提交了 诺西那生钠注射液 的4类仿制上市申请，成为该产品国内首家申报企业。

       诺西那生钠原研渤健，是全球首 个获批上市的SMA（脊髓性肌萎缩症）治疗药物，那么，首仿产品的出现，将会对SMA治疗格局产生什么样的影响？

诺西那生钠：SMA领域革命性产品

       SMA是一种遗传性的神经肌肉病，其发病机制与两个高度同源的基因密切相关：SMN1（运动神经元存活基因1）和SMN2，两者位于人5号染色体长臂的13.2区域。在人体内，SMN蛋白对维持神经元的健康和正常功能有着重要的作用。而我们生存所必须的SMN蛋白有85%~90%来自SMN1基因的表达，只有10%~15%来自SMN2基因。

       当SMN1基因突变造成个体的SMN蛋白水平不足，将可能导致脊髓中运动神经元的丧失，表现以肌无力和肌萎缩为主要的临床特征。可以肯定的是，所有SMA患者都缺乏功能正常的SMN1基因，只能依赖于SMN2基因来表达SMN蛋白。SMN2基因的拷贝数与SMA的严重程度常呈负相关，根据这一机制，可将SMA分为5个表型：

       0型：SMN2的拷贝数为1，患者常于1岁内死亡，为最严重的一种类型、I型：SMN2的拷贝数为2，患儿小于6个月时就可发病，常表现为不能独坐等。II型：SMN2的拷贝数为3，患儿能独坐，但不能独立行走。III型：SMN2的拷贝数为3~4，＞18个月时发病，患儿能独坐和独立行走，常可存活至成人期。Ⅳ型：SMN2的拷贝数为4~8，30岁后发病，患者能独坐和独立行走，且无消化系统和呼吸系统症状。

       自从SMN1和 SMN2基因被发现之后，不少药企开始以此为靶点，进行SMA领域的药物研发。

       2016年，渤健的诺西那生钠注射液（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）获FDA批准上市，成为全球首 个SMA的精准靶向治疗药物。诺西那生钠是一种反义寡核苷酸（ASO），可以改变SMN2前mRNA的剪接，从而增加完整长度SMN蛋白的产生。诺西那生钠注射液通过鞘内注射给药，直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液（CSF）中。

       在名为ENDEAR的Ⅲ期研究中，121例SMA婴儿期发病型患儿参与了研究，其中诺西那生钠组80名。该研究结果提示，诺西那生治疗可以显著提高1型SMA患者的无事件生存率及总生存率，长期治疗显著改善患者运动功能，帮助部分1型患者达到运动里程碑。而且在后面的研究中发现，在早期基因诊断后的症状前治疗，诺西那生钠能改变SMA患儿的自然进程，有可能使那些即将发展成为1型或2型SMA的患儿几乎达到与正常儿童相似的运动发育水平。诺西那生钠的上市，开启了SMA修正治疗时代。

       2018年，诺西那生钠进入我国《第一批临床急需境外新药名单》。次年，诺西那生钠注射液在国内获批上市，但"天价"（一针70万元）却让患者望而却步。

       在2021年的医保谈判中，经过数轮灵魂砍价，诺西那生钠最终进入医保药品目录，价格从一针70万元降至3.3万元，得以惠及更多SMA患者。

       此次重庆药友制药作为首家申报诺西那生钠注射液仿制上市的国内药企，将会分得国内SMA治疗市场的一杯羹。

   三足鼎立格局将被打破

       发展至今，SMA已获批三款创新疗法。除诺西那生钠注射液外，2019年5月，诺华的基因治疗药物Zolgensma获FDA批准上市，成为全球第二款SMA治疗药物。Zolgensma是一种针对SMA病因的腺相关病毒载体基因疗法，该载体将人类SMN基因的全功能拷贝传递到目标运动神经元细胞中。 因此，Zolgensma仅需一针，便可实现Ⅰ型SMA患者的长期缓解甚至治愈。Zolgensma已于2021年10月21日在中国申报临床。

       另一款治疗SMA的口服药物Evrysdi（利司扑兰）于2020年获FDA批准上市，是首 款被批准用于治疗SMA的口服小分子药物。与前两者相比，Evrysdi价格最低，且可以在家服药，大大增强了患者的依从性。

       2021年6月，Evrysdi在中国上市，国内定价为6.38万元/瓶，患儿年治疗费用为30-100万。2023年3月，Evrysdi进入医保，降至3780元/瓶，患者负担明显降低。

       SMA在全球活产新生儿中的发病率是10万分之6，由此可推算出成年人中携带致病基因的比例不低于1/65。据估计中国每年新发SMA患者数大约为850人，患者总人数在25000人左右。目前，不到3万患者的 SMA 罕见病市场，留给渤建的时间不多了。

    主要参考资料：

       1. https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Spinal-Muscular-Atrophy-Fact-Sheet.

       2. Ingrid Verhaart, Agata Robertson, Ian Wilson, Annemieke Aartsma-Rus, Shona Cameron, Cynthia Jones, Suzanne Cook and Hanns Lochmüller, "Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophy - a literature review", Orphanet J. Rare Diseases, 2017, 12, 124.