8月28日，拜耳和生物技术公司NextRNA Therapeutics宣布，双方已达成合作和许可协议，将共同开发两款靶向长链非编码 RNA （lncRNA）的小分子疗法，进一步增强拜耳的精准肿瘤学研发管线。

       NextRNA Therapeutics是一家专注于开发变革性药物以解决lncRNA驱动疾病的生物技术公司。根据协议条款，拜耳和NextRNA将合作共同推进两个针对高未满足需求适应症的肿瘤项目。第一个项目是针对lncRNA的小分子项目，目前正处于NextRNA的早期临床前开发阶段。第二个项目，NextRNA将提名其平台已经确定的lncRNA靶标，拜耳将有权选择一个靶标进行联合开发。

       同时拜耳将为这两个项目付出高达5.47亿美元的资金，包括前期和近期里程碑付款、研究资金、开发和商业里程碑付款，以及净销售额的分层版税。

       仅仅两个小分子疗法，拜耳就将为其支付5.47 亿美元，那么lncRNA有何优势？目前研发格局如何？

生物技术新秀NextRNA，深受资本青睐

       NextRNA成立于2021年，基于Dana-Farber癌症研究所Carl Novina博士的开创性工作，公司的主攻方向定位为开发能够选择性调节lncRNA与蛋白质之间相互作用的小分子。

       在病理状态下，失调的lncRNA会募集RNA结合蛋白（RBP）来驱动疾病的病理过程。NextRNA主要通过用小分子破坏lncRNA和RBP之间的相互作用来抑制疾病相关lncRNA的功能。

       NextRNA的竞争优势在于其独特的NextMap计算引擎，公司将其与深厚的lncRNA生物学专业知识以及多种生物化学、生物物理学和化学功能相结合，共同构筑了强大的研发平台。

       2022年3月，NextRNA分别获得930万美元的种子轮融资及4680万美元的A轮融资，由CobroVentures和Lightchain Capital领投，CircleAlternative Investments、Evans Capital、Jefferies、Rivas Capital和Willett Advisors等跟投，NextRNA深受众多国外资本的青睐。同时这些收益将用于增强NextRNA的靶点及药物发现引擎，扩大管线，以及推进先导项目。

       此次拜耳与NextRNA合作，不仅巩固了NextRNA在lncRNA靶标领域的领导地位，也彰显了其作为开发跨疾病领域变革性小分子药物的理想伙伴价值。

 国内外药企瞄准lncRNA蓝海赛道

       在生命体内，非编码RNA（ncRNA）是一类不参与编码蛋白质的RNA。主要分为两大类别，分别是短链的microRNA（miRNA）和长链的lncRNA。多项研究已表明，ncRNA虽不能产生蛋白，但与多种复杂的生物学过程有关，例如免疫细胞的发育和功能、免疫紊乱、神经发育和神经系统疾病。因此，lncRNA等ncRNA及其相互作用蛋白代表了一类广泛的尚未开发的新型治疗靶点。

       近几年，除了NextRNA 之外，有多家初创公司致力于lncRNA靶向疗法的开发。

  Laronde

       Laronde是最早布局lncRNA疗法的公司之一。公司建立了基于环状RNA（circRNA）的技术平台，circRNA作为lncRNA的一种类型，稳定性提升。Laronde拟利用circRNA的稳定性特征，实现在体内更长时间表达多肽、酶、抗体等治疗性蛋白质。2021年5月，Laronde获得了Flagship Pioneering的5000万美元投资。2021年8月，Laronde又完成4.4亿美元融资。

 Transine Therapeutics

       Transine公司由功能基因组学和lncRNA先驱Piero Carninci教授与Stefano Gustincich教授创立。公司独有的SINEUP平台是针对IncRNA的一种技术，可特异性增强靶标mRNA的翻译水平。SINEUP包含一个mRNA结合域与一个功能域。其中，结合域识别靶标mRNA，是SINEUP平台特异性的关键；功能域可以直接招募核糖体，结构中插入的反向SINEB2重复序列可增强蛋白表达，这也是这项技术命名的由来。

       2021年6月，Transine完成了910万英镑种子轮融资。20225月，Transine 又完成460万英镑的额外种子轮融资。

 HAYA Therapeutics

       HAYA Therapeutics将lncRNA作为药物靶点，通过其专有的技术平台，从暗基因组中鉴定出具有组织和细胞特异性的lncRNA，并开发针对这些lncRNA的RNA靶向治疗方法以抑制其表达，如修饰的反义寡核苷酸（ASO），从而防止和逆转纤维化，为心脏纤维化等疾病提供更佳的解决方案。HAYA Therapeutics还建立了全球最大的lncRNA数据库，旨在探索与疾病、组织和细胞特异性以及物种保守性相关的lncRNA。2022年9月，公司完成了4000万美元的A轮融资。

  Cardior Pharmaceuticals

       Cardior主要为心脏疾病患者开发基于ncRNA的疗法，与NextRNA开发小分子不同，Cardior的领先项目CDR132L是一种靶向micro-RNA-132的基于寡核苷酸的ncRNA抑制剂，能够同时作用于多个关键疾病信号通路，触发针对心脏疾病关键特征的协同治疗效果。Cardior已完成7600万美元B轮融资。

       在国内，凌泰氪生物在lncRNA药物研发方面处于第一梯队。凌泰氪生物成立于2021年，公司专注于以lncRNA 为基础的创新型核酸药物研究开发。目前，凌泰氪生物已经构建了具有完全知识产权的核酸药物稳定平台和肝外靶向递送平台。

       除凌泰氪生物外，国内还有汉恒生物、诺禾致源、和元生物等药企在lncRNA赛道布局。

       事实上，lncRNA是人体内数量最多的一类调控性 RNA 分子。人基因组72% 以上的区域转录为lncRNA，在数量上远超蛋白，这也就意味着更多潜在的药物靶点。而且lncRNA能够调控表观遗传、染色质修饰、转录激活等生命过程，可在细胞外、细胞膜、细胞内起作用。因此，通过靶向lncRNA进行疾病治疗是一种十分有前景的方法。目前国内外企业均处于起步阶段，期待相关药企在lncRNA领域早日"开花"。

   主要参考资料：

       1、Bayer and NextRNA Therapeutics enter strategic collaboration to develop small molecules targeting long non-coding RNAs (lncRNAs) in Oncology.

       2、https://www.transinetx.com/news/transine-therapeutics-closes-seed-funding-of-9-1-million/.

       3、https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-unveils-laronde-to-advance-endless-rna---a-new-class-of-programmable-medicines-capable-of-expressing-therapeutic-proteins-inside-the-body-301287088.html.