1.罗氏两款肿瘤学重磅药物皮下注射制剂接踵而至

       罗氏的多发性硬化症（MS）重磅药物Ocrevus（奥克瑞珠单抗ocrelizumab和透明质酸酶）的皮下注射剂型Ocrevus Zunovo 于9月13日获得了FDA的批准，为肿瘤学产品抗体 皮下注射制剂 开发的热潮再次做出了重要指向。

       Ocrevus的这种皮下注射新配方可以在10分钟内完成注射，相较于原本需要两个小时的静脉输液，无疑为患者提供了更加便捷的治疗选择，尤其是对于那些前往输液中心存在困难的患者。Ocrevus的两种制剂价格相同，但皮下注射版本可以节省部分输液相关的费用。由于这两种配方中的分子相同，罗氏预计皮下注射版本无法避免Ocrevus未来专利到期的影响，Ocrevus的专利将在欧洲于2028年到期，在美国于2029年到期。

       罗氏MS首席医学总监David Jones在接受采访时表示，Ocrevus是一款极具影响力的药物，改变了许多多发性硬化症患者的生活，但仍有一些患者因非经济因素无法使用它。这些限制可能包括由于地理位置原因附近没有输液中心，或者输液中心资源紧张，难以预约；部分患者也可能因为静脉穿刺困难或需要花费整整一天的时间来输液而难以接受Ocrevus治疗。虽然这种CD20抗体每年只需要输注两次，但每次输液需要两个小时。Jones还表示，罗氏推出皮下注射制剂的举动并不是希望取代静脉输液，而是希望让那些目前无法获得Ocrevus治疗的患者也能受益。许多患者实际上更喜欢去输液中心，不仅可以见到他们的医生，还能和其他同病患者交流。然而，皮下注射版本仍需由专业医护人员进行注射，因此患者无法在家自行注射。

       此次批准基于III期OCARINA II试验的结果，试验显示10分钟的皮下注射在维持血药浓度方面不逊于静脉输液版本，且在控制病灶方面也具有相似的效果。通过MRI扫描的数据显示，皮下注射版本在48周内几乎完全抑制了复发活动（97%）和MRI病灶（97.2%）。此外，皮下注射的安全性与静脉输液版本一致，最常见的不良事件是注射反应（51.5%），但没有任何病例因此停止治疗。该皮下注射配方采用了Halozyme Therapeutics公司的Enhanze药物递送技术开发。

       新的皮下注射配方也有助于Ocrevus应对来自多发性硬化症治疗领域的新竞争对手。TG Therapeutics公司于2023年推出了用于复发性MS的抗CD20抗体Briumvi（ublitixumab），其输液时间仅为一小时。而诺华自2020年开始销售的抗CD20抗体Kesimpta（ofatumumab），则是每月皮下注射一次。尽管有新的竞争对手，Ocrevus依然在这一药物类别中占据主导地位。自2017年获批以来，Ocrevus迅速成为重磅药物。2023年，Ocrevus创收63.8亿瑞士法郎（约74.8亿美元），而Kesimpta的销售额为21.7亿美元，Briumvi则为8900万美元。

       静脉注射单抗改走皮下路线的尝试在罗氏公司中绝不仅限于Ocrevus，他们与Halozyme Therapeutics合作开发的Tecentriq Hybreza（阿替利珠单抗atezolizumab与透明质酸酶-tqjs），被称为首 款也是唯一一款皮下注射的抗PD-(L)1癌症免疫疗法，在Ocrevus获批前一天的9月12日获得了FDA的批准。其商品名Tecentriq Hybreza区别于静脉注射版本Tecentriq。

       Tecentriq Hybreza是美国首 个也是唯一一个获批用于皮下注射的PD-(L)1抑制剂。其适应症与静脉输注版本相同，包括多种类型的皮肤癌、肝癌、肺癌和软组织癌。罗氏表示，Tecentriq Hybreza的批准建立在静脉输注版本Tecentriq的安全性和有效性基础之上。皮下注射配方能够在更短的时间内为患者提供治疗，并可以在更便捷的环境中进行，同时为多种癌症患者及其医生提供了更大的灵活性和治疗选择。

       Tecentriq Hybreza使用了Halozyme Therapeutics的Enhanze技术，依托重组透明质酸酶PH20，通过分解皮肤下的透明质酸蛋白来改善皮下组织中的液体流动，从而允许在皮下注射大剂量液体，并提高药物的分布和吸收效率。借助该技术，Tecentriq Hybreza的注射时间仅需大约7分钟，而静脉输注Tecentriq通常需要30到60分钟。在Ib/III期IMscin001研究中，皮下注射的Tecentriq在血液中的药物浓度与静脉输注版本相当，且安全性和有效性相似。此外，罗氏的申请中显示了其II期IMscin002研究的结果，显示71%的患者更倾向于选择Hybreza配方，原因包括更短的诊疗时间、舒适度以及较低的情绪压力。

       FDA对Tecentriq皮下注射版本的批准，使得其在默沙东药王Keytruda主导的PD-1市场开辟出了新天地。2023年，Tecentriq的销售额约为44.5亿美元，而Keytruda则凭借超过250亿美元的收入继续保持PD-1市场的领先地位。Tecentriq Hybreza皮下制剂的获批，想必会对这个市场的销售分配造成影响。

       与此同时，默沙东也在加速开发Keytruda的皮下注射版本，目前该版本正处于III期临床研究，预计将于2026年底完成。然而在此之前，药王还要面对它们最直接的竞争对手，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo (nivolumab) 的严峻挑战，Opidivo的皮下注射版本的BLA申请已经被FDA接受，PDUFA时间定在了2025年2月28日。

       百时美施贵宝寻求批准的适应症包括Opdivo先前获得的所有22种成人实体瘤。静脉输注的Opdivo已作为单一疗法、与Yervoy（ipilimumab）联合疗法，与化疗或cabozantinib联合疗法获得了FDA的监管批准。此次的皮下制剂是与Halozyme 的重组人透明质酸酶 (rHuPH20) 联合配制，其PDUFA日期为2025年2月28日。如果获得FDA的批准，皮下注射版本的Opdivo将为患者提供一种崭新的给药选择，在获得与静脉输注相同的益处之外，患者依从性将大大提高，只需要三到五分钟便可以完成注射，而不是静脉输注的30到60分钟。对于每两周接受 240 mg Opdivo 的患者来说，每次静脉输注的标价为 7485 美元。对于每 4 周接受 480 mg Opdivo 的患者，标价为每剂14970 美元。到目前为止，BMS尚未透露皮下注射制剂的价格。Opdivo 2023 年的全球收入为 90 亿美元，比 2022 年增长 9%。

       Opdivo皮下注射版本建立在3 期 CheckMate -67T研究的基础上，根据两项指标证明其不劣于静脉输注：Cavgd28（28 天的时间平均 Opdivo 血清浓度）和 Cminss（稳态血清谷浓度）。该研究纳入了先前接受过全身治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者。在该研究中，242 名患者入组接受皮下制剂治疗，245 名患者接受静脉注射制剂治疗。与静脉注射 Opdivo 相比，皮下注射 Opdivo 在客观缓解率 (ORR) 的关键次要终点方面显示出非劣效性。皮下注射组的客观缓解率为 24.2%，而静脉注射组的客观缓解率为 18.2%。皮下注射 Opdivo 的中位无进展生存率为 7.23 个月，而静脉注射制剂的中位无进展生存率为 5.65 个月。两种制剂的安全性表现一致。

 2.皮下注射版本获得FDA批准的重磅单抗/蛋白药物

       除了上述几款最新获得FDA批准的皮下注射（SubQ）单抗重磅炸 弹之外，已经获得FDA的批准的类似重磅药物（包括蛋白类药物）还包括以下几款：

● DARZALEX（达雷妥尤单抗daratumumab）

       开发商：强生

       皮下制剂名称： Darzalex Faspro（达雷妥尤单抗/透明质酸酶）

       适应症： 多发性骨髓瘤，AL类淀粉样变性

       静脉注射版本批准日期：2015年11月16日

       SubQ批准日期：2020年5月1日

● Kesimpta（奥法妥木单抗ofatumumab）

       开发商：诺华

       皮下制剂名称：Kesimpta

       适应症：复发型多发性硬化症（MS）

       静脉注射版本批准日期：2009年10月26日

       皮下制剂批准日期：2020年8月20日

● ENBREL（依那西普融合蛋白）

       开发商：安进/辉瑞

       皮下制剂名称：ENBREL

       适应症：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑块型银屑病

       静脉注射版本批准日期：无IV版本制剂

       皮下制剂批准日期：1998年11月2日

● Humira（阿达木单抗adalimumab）

       开发商：艾伯维

       皮下制剂名称：Humira

       适应症：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等

       静脉注射版本批准日期：无IV版本制剂

       皮下制剂批准日期：2002年11月2日

● Herceptin（曲妥珠单抗trastuzumab和hyaluronidase-oysk）

       开发商：基因泰克（罗氏）

       皮下制剂名称：Herceptin Hylecta

       适应症：HER2阳性乳腺癌

       静脉注射版本批准日期：1998年9月25日

       皮下制剂批准日期：2019年2月28日

  ● Rituxan（利妥昔单抗rituximab）

       开发商：基因泰克（罗氏）

       皮下制剂名称：Rituxan Hycela

       适应症：非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病

       静脉注射版本批准日期：2017年6月22日

       皮下制剂批准日期：1997年11月26日

 3.为什么单抗皮下注射制剂开发成为热点

       治疗性蛋白质的皮下递送是一个快速发展的领域，特别是对于单克隆抗体等模态，需要施用大量药物。人们正在开发不同的方法，包括高蛋白浓度、特殊配方和药物输送基质，以及能够更快速地施用更大液体体积的设备。然而大多数单抗药物通过静脉输注来递送，只有 30% 通过皮下注射来递送。相对静脉输注，皮下注射侵入性较小，给药速度更快，并且在某些情况下，允许患者自我给药。皮下注射单抗药物越来越成为开发商看重的方向。Opdivo朝皮下注射的靠拢就是这一点的最好证明。曲妥珠单抗和利妥昔单抗皮下制剂分别于 2013 年和 2014 年在欧洲推出后，肿瘤学中从静脉输注改为皮下推注的转变不仅减轻了医疗保健系统的给药负担，而且也普遍受到医疗机构的青睐。

 4.皮下制剂开发与适应症的关联

       从适应症角度来看就不难发现，像修美乐这样的免疫学单抗药物，从一开始就是按照SubQ的给药途径开发的，而很多肿瘤学单抗药物最初是作为IV注射药物上市的。SubQ与IV制剂在免疫学和肿瘤学中的开发策略因多种因素而异，包括疾病的性质、患者需求和治疗目标。

       免疫学药物通常用于治疗类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病等慢性疾病。这些疾病需要长期甚至终身治疗。皮下注射制剂对于长期用药更为方便，患者可以在家自我注射，这有助于提高依从性和生活质量。皮下注射相比静脉注射通常更少侵入性，也更方便。对于患有慢性病且需要频繁用药的患者，皮下给药能减少去医疗机构进行静脉输液的频率。除此之外，皮下制剂减少了对医疗设施和专业人员的依赖，降低了输液中心的需求，进而减少了相关的医疗资源消耗。例如像修美乐（阿达木单抗）和ENBREL（依那西普）这样的药物一开始就被开发成皮下制剂，满足慢性炎症性疾病患者的需求。

       反观肿瘤学，初期开发阶段的重点通常是证明药物的疗效和安全性。静脉注射能够精确控制剂量，并可在发生不良反应时立即进行管理，这在早期临床试验中至关重要。这种开发策略就决定了许多肿瘤药物，特别是单克隆抗体，最初是为了静脉注射开发的，以确保最大的生物利用度和快速起效，这对治疗侵袭性癌症至关重要。除此之外，癌症治疗通常涉及复杂的治疗方案，包括多种药物的联合使用，通常在受控的临床环境下进行。静脉注射有助于更好地管理这些复杂的治疗方案。

       一旦药物的疗效和安全性得到确立，开发皮下制剂以提高患者的便利性、减少频繁去医院的负担便成为了发展方向。肿瘤学中的皮下制剂是为了改善患者的生活质量、缩短治疗时间，并降低与静脉输液相关的医疗费用。像Herceptin（曲妥珠单抗）和Rituxan（利妥昔单抗）这样的肿瘤学药物最初是作为静脉注射制剂开发的，以确保精确剂量和在受控环境下管理不良反应。其皮下版本分别在21年和20年后问世。

 5.静脉输注和皮下注射之间的药代动力学差异以及对安全性和有效性的潜在影响

● 静脉输注与皮下注射药代动力学特征的一般差异

       生物分子的静脉输注直接注射到血流中，通常会立即产生最大血清浓度 (Cmax)，而皮下注射的药代动力学特征通常表现为皮下细胞外基质的缓慢吸收速率，Cmax 水平低于通过静脉输注达到的水平。这主要是由于生物大分子穿越血管内皮细胞相对较差的结果。其它降低生物利用度的因素还包括剂型的成分、体积、pH、粘度、与间质基质糖胺聚糖和蛋白质的相互作用以及酶降解。

● 皮下注射生物治疗药物对超敏反应

       单抗输注超敏反应的潜在机制仍不完全清楚。症状包括潮红、皮疹、发烧、寒战、寒战、呼吸困难、轻度和严重低血压，伴有支气管痉挛、心功能障碍和过敏反应。单抗导致的反应通常是轻度至中度，并且主要发生在第一次输注期间，并且可以通过较慢的输注速度缓解。从药代动力学的角度来看，静脉输注速度的减慢导致单抗血清水平的增加速度放缓，类似于皮下给药所实现的效果。因此有人提出，当静脉输注期间观察到 Cmax 相关不良反应时，改变皮下给药可能对患者有利。

● 皮下给药对生物利用度的影响

       生物治疗药物皮下给药的一个缺点是注射分子的生物利用度相对静脉输注较低，单抗的生物利用度可以达到50% 至 80%。对于单抗，皮下生物利用度似乎与静脉给药后的清除率呈反比关系，因此静脉内清除率较低的单抗可能表现出较高的皮下生物利用度。这种相关性可能是由于造血细胞（例如巨噬细胞或树突状细胞）参与静脉给药后的皮下首过清除和全身清除。

 6.皮下注射单抗开发策略

       常规肿瘤单抗疗法的首选设计是静脉输注，这是由达到功效所需的剂量所决定的。对于皮下注射，单抗分子在高浓度条件下的聚集会导致粘度增加和容易稳定性的降低，这将使得单抗浓度在150–200mg/mL 以下。单次皮下注射2-2.5 mL溶液对于500 mg有效剂量（体重70 kg患者需要7 mg/kg）也是一个挑战。目前有至少四种 FDA 批准的产品可以实现大容量单抗皮下注射。这些药物与重组人透明质酸酶配制为固定剂量组合。透明质酸酶是一种催化透明质酸水解的酶，透明质酸是皮下组织间隙中细胞外基质的一个组成部分。这种作用导致透明质酸粘度暂时降低，从而增加了药物穿透组织的能力，使得通过增加组织渗透性可以进行大容量药物的静脉注射。与没有酶的皮下给药相比，透明质酸酶促进的皮下给药确实将生物利用度提高了约 20%。在透明质酸酶存在的情况下，单抗分子达到 Cmax的时间(Tmax)较短，这表明在透明质酸酶存在的情况下更快地吸收到循环系统中。

       单抗 皮下注射制剂 的开发，使得其能够迅速达到有效浓度，并具有与静脉注射制剂相当的持续释放效果，这一革命性进展彻底改变了患者护理，尤其是对于患有慢性疾病的个体而言。通过减少静脉输注所需的时间，提供自行管理的便利性，皮下注射体现了以患者为中心的开发思想。

       免疫原性风险是重要的临床药理学考虑因素，需要在皮下发展项目的早期进行评估。这种评估应考虑免疫原性反应发生和严重程度的预测因素，例如药物是否模拟内源性物质或含有非人类蛋白序列、剂量水平和频率。

   Ref.

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