GLP-1药物的减肥效果现在已经很少有人怀疑，其安全性讨论也随着研究的深入而归于平静，目前关于 GLP-1 减肥药的焦点话题还是围绕着它高昂的价格。

       1、W egovy登陆荷兰受挫

       根据最新的消息，荷兰卫生技术评估（HTA）机构ZIN拒绝推荐诺和诺德的肥胖药物Wegovy进行报销。该研究所表示，关于该药物的作用存在未解之谜，并指出全球semaglutide短缺是一个额外的考虑因素。该研究所表示，不清楚哪些患者使用Wegovy获得了最大的健康益处，以及它是否在长期内有效。也没有任何关于如何在体重减轻后减少药物治疗的研究。

       其实在Wegovy的减肥效果得到广泛认可的前提下，ZIN的挑战动机主要还是Wegovy昂贵的价格带给本国医疗保险体系沉重的负担。ZIN表示，需要准确的信息来计算Wegovy是否具有成本效益，如果没有这些证据，该药物可能会“从医疗保健预算中抽取大量资金”，每年达13亿欧元（14.2亿美元），这将使报销“对全社会不负责任”。

       2、GLP-1 减肥药的价格争论

       ZIN的决定，再次凸显了Wegovy等GLP-1减肥药的价格问题。

       JAMA最近发表的一篇文章更是让公众对于GLP-1价格的不满被撩拨得更加强烈。据报道，一个月剂量Ozempic（与减肥药Wegovy同样使用semaglutide为API）制造成本连药带针加在一起不超过5美元，然而标价却在1000美元上下。高举打压美国高药价的“急先锋”，美国参议员、参议院健康、教育、劳工和养老金 (HELP) 委员会主席Bernie Sanders，更是将诺和诺德的Ozmepic的定价归于“纯贪婪”，并一致呼吁诺和诺德降低GLP-1药物在美国的价格。

       在美国，GLP-1药物的标价从936美元到1349美元不等（不包括保险范围，回扣或优惠券）。最新的KFF（美国关注健康问题的信息机构）健康追踪民意调查发现，大约八分之一的受访美国成年人（12%）表示他们曾经服用过GLP-1药物，用于减肥、治疗糖尿病、预防患有心脏病的成年人的心脏病发作或中风；有6%的受访者说他们目前正在服用这种药物。在被医生告知患有糖尿病的成年人中，曾经服用这些药物的比例则高达43%。在所有服用过GLP-1药物的成年人中，约有一半（54%）表示难以负担这笔费用，其中五分之一（22%）的人表示“非常困难”。虽然大多数服用过这些药物的投保成年人表示，他们的保险至少支付了部分费用，但即使在投保的成年人中，也有大约一半（53%）的人表示难以负担费用（图1）。

图1. KFF关于GLP-1药物可负担性的问卷调查结果。（数据及图片来源：KFF）

       大多数服用过GLP-1药物的投保成年人表示，他们的保险至少支付了部分费用。在报告曾经服用过这些药物的有健康保险的成年人中，超过一半（57%）的人表示他们的健康保险支付了这些药物的部分费用，他们支付了其余部分，而四分之一（24%）的人表示他们的健康保险支付了全部费用。五分之一（19%）服用GLP-1的投保成年人表示，他们自己支付了全部费用。

       3、新药能够打压G LP-1 药物价格吗？

       政治（政策）杠杆的力量先放在一边不表，但从市场角度来看，很多人将减肥药价格下调的希望寄托在新药的推陈出新上，希望新机制减肥药的问世能够实现打压Wegovy和Zepbound的功效。由于目前管线中的减肥药很多都与诺和诺德和礼来同门，因此Viking Therapeutics的管线产品VK2735就被人们赋予了“打土豪分田地”的精神寄托。

       Viking 三月底表示，他们的减肥口服候选药VK2735 一项非常小型的试验中，接受最高剂量水平的患者在 28 天后体重减轻了 5.3%，多达 57% 的患者体重减轻了至少 5%。Leerink Partners 分析师在其研究报告中表示，结果支持VK2735具备best-in-class的潜力。但从机制来看，VK2735属于GLP-1/GIP双受体共激动剂，与tirzepatide别无二致。

       Viking在二月份已经公布了VK2735注射制剂176 人参加的II期试验，VK2735队列相对于安慰剂组在13周内减轻了13%的体重。这个表现要优于tirzepatide和semaglutide的可比期间减重效果。重要的是，Viking 表示，他们在 13 周时没有看到体重减轻达到平台期，这意味着受试者的体重未来还有很大的“下行空间”。

       有人将VK2735的横空出世看作打压Wegovy和Zepbound高价格的契机，然而问题是，晚上市的同类药物会对之前的first-in-class药物价格产生什么样的影响？减肥药领域的数据太少，我们不妨拿肿瘤学产品做个参考。

       4、N ex t-in-class 新药对于价格的影响

       JAMA Network Open上发表过一篇论述best-in-class肿瘤学药物的作用机制类型对于价格的影响。

图 2. 按作用机制、新颖性和制药商划分的药物年成本中位数（2015-2020 年）。（图片来源：JAMA）

       这项研究选取了FDA的224项肿瘤学药物批准。这些抗癌药物一个疗程的年费用中位数为 19.6万美元。根据不同的作用机制，药物之间的价格差异很大。基因和病毒治疗的年费用中位数最高，达到44.8万美元（n = 5，p值=0.048），其次是小分子疗法（中位数年费用24.4万美元，n = 100，p值<0.001），生物制剂（中位数年费用18.5万美元，n = 100；P <0.001），细胞毒治疗（中位数18.3万美元；n = 12）和激素治疗（中位数17.7万美元，n = 7）（图 2A）。

       此项研究的一个重要结果在于，新药（29.2万美元，n = 29）与后期批准的同类药物（被称作next-in-class药物，20.6万 美元；n = 55）之间的年中位价格没有统计显著差异（p值=0.14）（图 2B）。

       在37 家制造商中，前四分之一的药品制造商的药品数量占总批准量的 67%（224 项批准中的 150 项）。而他们产品的年成本中位数（18.5万美元）要显著低于其它剩下四分之三的制造商的药品中位数价格（26.7万美元，p值<0.001）（图 2C）。

       这项研究的另一个发现，在于药品价格与创新性之间没有必然的联系。虽然以CAR-T作为代表的基因疗法价格奇高，但这主要是取决于它们的一次性治疗特质，以及高额的制造成本，以及对物流和供应链的极高依赖性，并且无法像其他疗法那样从规模经济中受益。即便如此，其产品价格也往往是制造成本的数倍。而且研究中发现，小分子药物的中位数价格甚至高于生物制剂，这可能与人们头脑中的固化思维形成了反差。但这恰好也佐证了研究者的结论，即疗法的创新性和产品价格之间没有必然的关联。例如第一批单抗肿瘤药物于 2000 年代获得批准，其中位数价格为 18.5万美元，而随后在 2000 年代推出的酪氨酸激酶抑制剂，中位数价格达到了23.9万美元，其成功很大程度上归功于其针对患有特定疾病的转移性肿瘤的专属性。而更晚出现的CAR-T疗法的中位数价格达到44.8万美元，针对更为有限的患者群体。这说明了肿瘤药物的创新似乎在追寻着精准治疗的方向，以越来越高的成本面向越来越特定的患者群体。但这并不是创新性和价格之间的内在联系，而是通过效益的大小，即药物的价值来解释药物的价格。

       但现实世界会给我们提供完全相反的证据。一项2022年的研究发现，基于改善总生存期（OS）而获批的肿瘤学药物的年中位数价格反而是三种临床终点（总生存期OS、无进展生存期PFS和总体反应率ORR）最低的，这表明新颖性以外的因素在药物定价中发挥着重要作用。它还发现，在根据缓解率批准的药物中，价格与反应率提高的幅度之间存在微弱的相关性，PFS和OS类别也存在这种微弱的关联。

       又以胰岛素为例，不断推陈出新的各类胰岛素并没有使其价格下行，几家大型胰岛素制造商却心照不宣地按照“影子价格”的模式不断抬升他们的胰岛素产品（图 3），直到忍无可忍的美国政府动用政治杠杆，才为几乎要失控的胰岛素价格戴上了个“价格帽”。所以从这个角度来看，创新必然能够带来益处，但可能并不是体现在价格上。

图 3. 礼来（Humalog）与诺和诺德（NovoLog）的速效胰岛素价格依照影子定价策略上扬的趋势。（图片来源：Drug Pricing Investigation Majority Staff Report, Committee on Oversight and Reform U.S. House of Representatives, December 2021）

       从以上 肿瘤 学产品的价格分析来看，同类产品的价格与创新性之间不存在必然的关联。当然肿瘤学存在大量的不同产品，可以进行统计学分析，而肥胖症产品由于数量较少，未必会采取和肿瘤学产品相似的规律性。也并不能排除VK2735以独特的价格上市，从而影响Zepbound和Wegovy价格的可能性。但对GLP-1药物价格产生实质性影响的局面，“为生民立命，为万世开太平”，还应该是在它们的仿制药问世的情况下。尤其是Sanders政治打击无法取得实际效果的情况下，市场竞争将成为最有效的手段，但也许不是作为“后浪”的减肥新药。“打开城门迎闯王，闯王来了不纳粮”的愿景恐怕无法通过同类新药来实现。

       Ref.

       1、Bruce, F. Dutch HTA Body Turns Down Obesity Drug Wegovy. Pink Sheet. 07. 08. 2024.

       2、Nathan-Kazis, J. Viking Therapeutics Posts Promising Early Weight-Loss Data as Cost Worries Escalate. Barron’s. 26. 03. 2024.

       3、Miljković  MD, Tuia  JE, Olivier  T, Haslam  A, Prasad  V.  Association between US drug price and measures of efficacy for oncology drugs approved by the US Food and Drug Administration from 2015 to 2020.  JAMA Intern Med. 2022;182(12):1319-1320. doi:10.1001/jamainternmed.2022.4924

       4、Merelli, A. GLP-1 generics would be dramatically cheaper than U.S. price of Ozempic, study shows, but still profitable. STAT. 29. 03. 2024.

       5、Montero, A. et al. KFF Health Tracking Poll May 2024: The Public’s Use and Views of GLP-1 Drugs. KFF. 10. 05. 2024.