生物类似药在美国医药领域中发挥极为关键的重用，对于控制医疗保健成本起到举足轻重的作用，因此FDA针对生物类似药的监管规则令人瞩目。FDA在去年9月发布了新的草案指南Biosimilarity and Interchangeability: Additional Draft Q&As on Biosimilar Development and the BPCI Act (Revision 1)（FDA-2011-D-0611）昭示着他们对生物类似药的监管规则方面可能将做出的重要改变，其引发的关注度也一直居高不下。

       这份指南草案指出，建议可互换的生物类似药不再需要在它们的标签上包含其互换性的描述。之前的规定要求生物类似药的标签上必须包含有关其可互换性的信息，但新的指南取消了这一要求。这可能会对生物类似药的标签和监管产生影响，也可能会影响生物类似药的市场准入和使用。

       什么是生物类似药可互换性

       生物类似药物的可互换性（Biosimilar Interchangeability），是指生物类似药被确认可以在患者的治疗过程中与原始生物药物（亦称参比产品或品牌生物制剂）进行互换而不会导致安全或治疗效果上的显著差异。这意味着当患者在治疗过程中使用原始生物药物时，医疗提供者可以选择在一定条件下替代为生物类似药物，反之亦然，而无需重新联系处方医生。

       要被认为是可互换的，生物类似药物必须满足FDA规定的特定标准。这些标准通常要求生物类似药物在临床上证明与原始生物药物具有相似的安全性和效力，且在一定的转换条件下，如治疗过程中的转换，不会引起不良反应或治疗效果下降。可互换性头衔的授予，需要进行切换研究和其他科学评估，以确保药物的可互换性。

       FDA对于可互换性的注释说明

• FDA批准的生物类似药和可互换生物类似药是FDA批准的品牌生物制剂的高度相似版本

       生物类似药和可互换生物类似药由与品牌生物制剂相同类型的来源制成，例如活细胞或微生物。生物类似药的作用方式与品牌制剂相同，也采用相同的给药方式（例如皮下注射或静脉输注）。它们还具有与品牌制剂相同的强度和剂量。

• 生物类似药和可互换生物类似药与品牌制剂一样安全有效

       生物类似药和可互换生物类似药都必须达到相同的生物相似性高标准，才能获得 FDA 的批准。患者在治疗过程中获得与品牌制剂相同的安全性和有效性。FDA的研究表明，在生物类似药及其品牌制剂之间切换与死亡、严重不良事件或治疗停止风险的差异无关。

• 一些生物类似药被批准为“可互换生物类似药”

       一些生物仿类似药被批准为可互换的生物类似药。开发商不寻求可互换性标签的原因各有不同，例如商业原因，或者因为药物是在医院或门诊诊所给药的，药房不会向患者分发药物。根据州法律，生物类似药通常必须按名称开具处方，而可互换的生物类似药可以在药房代替品牌生物制剂，而无需处方者的干预。

• 处方者应对生物类似药和可互换生物类似药替代品牌制剂抱有信心

       一个常见的误解是，由于可互换生物类似药是满足额外法定要求的生物类似药，因此它比不可互换生物类似药更安全或更有效。然而，生物类似药和可互换生物类似药都可以代替品牌生物制剂，并且应该被认为与品牌制剂一样安全有效。生物类似药和可互换生物类似药具有相同的安全性和有效性。

• 所有生物类似药都为患者提供了更多的治疗选择

       与小分子仿制药类似，生物类似药和可互换生物类似药为患者带来了更多的药物选择，并且可能成本更低。潜在的低成本并不能反映生物类似药的有效性或安全性。

• FDA正在更新可互换生物类似药的指南

       生物类似药长期以来的累积经验表明，在品牌产品和生物类似药之间切换的风险是很微小的。FDA的最新指南，其目标是在不影响FDA安全性和有效性高标准的情况下，更快地实现可互换的审批。

       为何考虑取消生物类似药可互换性标签标注

       FDA的指南并不是要彻底取消可互换性头衔授予，而是不再在生物类似药标签上标注可互换性信息。但这可能被视为将来彻底取消这种全球独特头衔的第一步。FDA之所以采取这一举措，是因为在标签上详细解释可互换性标准“对于医生来说可能不太有用”，因为医生可以同样自信地开处方，用生物类似药和可互换生物类似药替代参考产品（品牌生物制剂），认为它们与参考产品一样安全和有效。FDA认为医生无需在药物标签上详细了解可互换性标准，因为他们可以信任这些生物类似药和可互换生物类似药与参考产品一样安全和有效，而不需要额外的信息。因此，他们决定简化标签，去掉描述可互换性的内容，以避免不必要的复杂性和混淆，使医生更容易了解和使用这些替代药物。

       FDA的这一举措实际上是颠覆了2018年的计划，当时在被授权产品的标签中添加可互换性声明。这个变动可能来来自于跨党派提出的法案，旨在完全取消美国生物类似药市场的互换性标记。这表明，取消互换性标记可能不仅仅是FDA的举措，还可能是更广泛的政策变化的一部分。这个法案试图通过立法来实现这一目标。FDA的这一举措可能是取消美国生物类似药市场互换性标记的第一步。

       具体来说，FDA建议，Purple Book已经完全能够帮助患者和医生轻松识别已批准的生物类似药和可互换的生物类似药，因此有关可互换性的信息更适合在Purple Book中而不是在药物标签上。在这份新的20页草案指南中，FDA指出，该指南的目的在于生物类似药和可互换生物类似药的标签上提供更一致的信息，以确保信息公平性。

       FDA建议，生物类似药和可互换的生物类似药的标签应包含参考产品（即品牌生物制剂）标签上的相关数据，但需要进行必要的修改，包括与“相关的免疫原性数据”。指的是将与生物类似药的免疫原性相关的数据包括在标签中，这对于医疗专业人员和患者来说是重要的信息，因为免疫原性可能会影响治疗的安全性和有效性。

       但有些公司对于该指南草案提出了反对意见。例如Amgen，他们反对国会试图取消互换性标记的举措。

       取消生物类似药可互换性标签的可能影响和反对声音

       对于FDA这种“截弯取直”的做法，业内人士同样表达了担忧。STAT专门就此撰文，称FDA这种做法具有很大的“误导性”，从本质上说，这是FDA试图消除他们头脑中存在生物类似药开发障碍的取巧策略。通过“简化”当前的监管框架，来淡化甚至人为消除生物类似药与可互换生物类似药的界限。这些提案的基础是错误的，因为他们认为FDA没有足够的监管灵活性，根据每种不同的生物类似药物开发计划提供适当的科学建议。但降低科学标准和削弱FDA的监管灵活性对患者构成风险，可能会损害未来生物类似药的发展。

       虽然美国法律已经规定，FDA在审批生物类似药时，可以不要求生物类似药开发商提交比较临床疗效数据。这意味着在某些情况下，FDA可以依据其他类型的数据和证据来判断生物类似性，而无需进行大规模的临床试验。但一些人希望则希望进一步限制FDA的权力，从法理上彻底阻断阻止FDA在某些情况下要求进行比较临床研究的权力。这可能是因为他们认为这种要求增加了开发生物类似药物的成本和时间，或者因为他们认为已有的数据足以证明生物类似性。实际上，生物类似药的“生物类似性”（biosimilarity）的获得是建立在多方面证据的基础之上，其中包括分子结构、功能和临床药代动力学特性的比较。这些都是确定两种药物是否生物类似（biosimilar）的重要因素，因此不能忽视。

       虽然临床数据不是必要条件，但在一些情况下，FDA可能会要求生物类似药物和品牌生物制剂的临床比较结果，以进一步评估类似药与品牌产品的相似性。这些研究的宗旨，是解决潜在不确定性，确保生物类似药物的安全性和有效性。在这方面的把控上FDA已经行使了其权力，对于某些生物类似药不要求进行比较临床研究。FDA在决定是否需要这些临床研究时拥有一定的灵活性，他们会根据每个具体的生物类似药申请和相关证据来做出决定。

       在某些情况下，比较临床研究是非常重要的，特别是不确定性升级的状态下。比较临床研究可以帮助确定生物类似药与品牌药物之间是否存在临床上重要的差异。这对患者的安全性和治疗效果至关重要，特别是当目标分子难以在分析上准确描述、作用机制不确定或者作用机制多样化时。

       目前的科学方法允许FDA根据每种具体的生物类似药物申请来进行独立的评估，并且在FDA独立评估的基础上，为开发者提供指导，建议他们需要进行何种程度的测试来证明生物类似性。在不确定性面前，这种策略保留了监管的灵活性，可以根据具体情况来做出决策，而并非简单化的一刀切的方式。

       那些“变法者”喊出的取消生物类似药可互换性的提议，实际上会限制FDA的权力，禁止FDA在特定情况下要求申请者提交某类数据的故有权利，即便FDA认为这些数据是必要的。这可能会对患者的治疗安全性和有效性构成潜在威胁。

       可互换性标记是针对的是FDA认定的生物类似药，它们可以在药店中替代处方中的原始品牌生物药物，而不需要获得处方医生的批准。这是为了提高患者的访问便利性，使他们能够获得与原始药物具有相同安全性和有效性的替代品。

       需要强调的是，拥有“可互换性”标签的生物类似药，并不一定比没有这些头衔的生物类似药更安全或者更有效，它们之间的主要区别在于FDA对可互换药物进行了更多的评估，以确保它们在药店替代情况下的使用是安全的。

       可互换性的确认是基于法律规定的标准，并且每种生物类似药物的情况都可能不同。为了证明某种生物类似药物具有互换性，可能需要提供不同的信息和数据，包括科学论证和额外的测试，例如切换研究，用于评估患者从品牌生物制剂切换到生物类似药物时的安全性和有效性。可互换性头衔不可以进行“批处理”般的授予。然而，FDA具有监管灵活性，可以在具体情况下不要求进行转换研究，这取决于每种产品的情况。FDA保持监管灵活性，这一点很重要性，应该避免采用“一刀切”的方法，因为每种生物类似药物的情况都可能不同。

       实际上，FDA在批准小分子仿制药的过程中，也会评估其与原研药的治疗等效性，例如考虑剂型等特征的差异，这些综合考量的最终目的，是评估仿制药是否可以安全替代原研药。

       相对于小分子药物和仿制药来说，生物制剂和生物类似药是一个相对新生的事物。正因为很多规律需要在探索中实践，所以必须遵循科学原则。面对价格高昂的修美乐们，生物类似药物是推动成本节约和增加患者获取的重要机会，但生物类似药物不应该变身为成秩序混乱的代名词。它的真正成功，需要有效的监管和严格遵循的科学标准。这意味着FDA在审批生物类似药物时需要考虑不同产品的特点，应该握有“具体问题具体分析”的决定权。

       罔顾生物类似药的特殊性，以及行业相对的不成熟型，贸然提出通过立法提案来干预生物类似药物批准，这在当前无疑是一招险棋。先不论它能带来怎样的发展益处，单就危及患者的安全和医疗提供者的信心来看，当权者就应该慎重对待。从更稳妥且合理的角度来看，政策制定者应该维护当前的监管框架，确保FDA能够继续应用可靠的标准来批准生物类似药物。

       放眼未来，下一代生物类似药物的发展可能会创造出一个更复杂的环境，这意味着监管框架应该具备足够的灵活性，以适应未来的科技和医疗进展。

       FDA探索中间路线？

       面对正反双方不同的立场和观点，FDA似乎也在探索协调和折衷的路线，既简化生物类似药的监管途径和接受度，又不矫枉过正地彻底取消可互换性标签。

       在今年6月份出台的最新指南草案Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product: Update中，FDA发布了批准可互换性生物类似药的转换研究最新要求，表明不需要这些数据来支持生物类似药之间切换的安全性。FDA在该指南草案中指出，“自从《互换性指南》发布以来，经验表明，对于迄今为止被批准为生物类似药产品，在品牌制剂和生物类似药产品之间单次或多次切换后，安全性或功效降低的风险微不足道。因此，FDA关于何时可能需要进行转换研究以支持可互换性证明的科学方法已经发生了变化。”

       在这份指南草案出台之前，许多专家呼吁取消互换性转换研究要求。很多评论表明，从品牌药物切换到生物类似药，或者从一种生物类似药切换到另一种生物类似药是安全的。关于生物类似药可互换性是否会给患者和处方者带来困惑的讨论也相当激烈。有很多要求彻底取消生物类似药可互换性标签的呼声，很多政界人士也呼吁出台立法取消可互换性研究要求。一般来说，转换研究对于有志于可互换性标签的生物类似药公司来说是一笔不小的开支。

       新指南草案似乎也是在寻求一条“允执厥中“的中间灵活路线，规定申请具有可互换性头衔BLA的生物类似药公司可以选择提交转换研究数据，也可以提供一份声明，说明为什么当前提交的申请数据已经可以证明转换的安全性。具体来说，这份声明应包括申请人所认的，拟议的可互换性生物类似药与品牌之间之间的切换所产生的安全性和有效性方面的风险，不会比单单使用品牌生物制剂而不进行产品切换所导致的风险更大。

       FDA的这份草案表明了他们在对待生物类似药可互换性标签方面的态度，既不暴风骤雨般地彻底取消，也不固步自封地抱残守缺。而是采取在保留可互换性标签制度的基础上，降低可互换性的准入门槛，简化获取可互换性的转换研究的复杂性和高成本，从而促进生物类似药进入市场并在扩大药物可及性和降低医疗健康成本方面起到更加积极的作用，从而将“书同文，药同签“的愿景推迟到未来更为适合的时间来实现。

       Ref.

       Biosimilar and Interchangeable Biologics: More Treatment Choices. FDA. 17. 08. 2023.

       Brennan, Z. FDA reverses, plans to pull interchangeability statement from labels of interchangeable biosimilars. Endpoints News. 15. 09. 2023.

       Christl, L. The problem with potential changes to the biosimilar regulatory framework. 26. 09. 2023.

       GUIDANCE DOCUMENT: Biosimilarity and Interchangeability: Additional Draft Q&As on Biosimilar Development and the BPCI Act. Draft Guidance for Industry. FDA. 15. 09. 2023.

       9 Things to Know About Biosimilars and Interchangeable Biosimilars. FDA. 20. 06. 2024.

       Updated FDA Labeling Recommendations for Biosimilar and Interchangeable Biosimilar Products. FDA. 16. 01. 2024.

       Jeremias, S. FDA Draft Guidance Removes Switching Study Requirements for Biosimilar Interchangeability. AJMC. 20. 06. 2024.

       Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product: Update. FDA. June 2024.