在肿瘤学领域，Opdivo和Keytruda作为PD-1抑制剂的免疫治疗核心药物，已经为多种癌症患者带来了显著的生存获益。Keytruda和Opdivo凭借其卓越的疗效和广泛的适应症，已在全球肿瘤学市场中占据了极为重要地位。它们的市场表现不仅巩固了其作为免疫治疗领军药物的崇高地位，也证明了 PD-1 抑制剂在癌症治疗中的核心作用。在2024年第二季度，Keytruda和Opdivo分别收获了72.7亿23.9亿美元的销售业绩，排在肿瘤学药物的第一和第三位（排在第二的是强生/Genmab的多发性骨髓瘤药物Darzalex，28.8亿美元）。图1 显示了获得FDA批准上市的10款PD-1抑制剂肿瘤学产品2023年销售额与适应症数量。

       图1. 获得FDA批准的PD-1抑制剂肿瘤学药物2023年销售额及获批适应症对比。

（注：Loqtorzi与Tevimbra分别于2022和2023年获批，无2023年销售额数据）

       尽管PD-1抑制剂依然是肿瘤免疫疗法的重要支柱，但随着科学研究的不断进展，一系列新型药物正在为患者提供更多的治疗选择。这些创新疗法展现出独特的机制和潜力，与PD-1抑制剂形成互补，为癌症治疗打开了新的大门，也让我们看到了未来肿瘤治疗更加多样化的可能性。

  1.超越PD-1抑制剂的新型疗法

       检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗，但依然会面临无能无力的案例和患者。有些患者接受了PD-1抑制剂药物，但病情仍然进展。对于PD-1身后留下的这些空白，Replimune公司相信，他们的癌症疫苗RP1（vusolimogene oderparepvec）有望成为对PD-1抑制剂没有反应的黑色素瘤患者的首选方案，他们发布的IGNYTE试验数据也令人印象深刻。

       RP1 是一种基于 HSV-1 （单纯疱疹病毒1）基因改造的溶瘤免疫疗法。RP1可以选择性地感染并杀死癌细胞，而不会对正常细胞造成严重损害。在感染癌细胞后，RP1会复制并破坏这些细胞，释放出肿瘤抗原。RP1不仅直接杀死癌细胞，还通过释放的肿瘤抗原激活患者的免疫系统，从而产生对肿瘤的全身性免疫反应。这种免疫激活类似于疫苗作用，帮助身体识别并攻击其他癌细胞。除此之外，RP1还表达 GM-CSF（细胞-巨噬细胞集落刺激因子） 和融合蛋白。GM-CSF可以刺激免疫系统中的抗肿瘤细胞（如树突状细胞和巨噬细胞），增强它们对癌细胞的识别和杀伤能力。通过增强对肿瘤抗原的展示，GM-CSF使得癌细胞死亡更具免疫原性，有助于激发更强的免疫反应。GM-CSF的表达还可以增强局部和全身的免疫反应，促使免疫系统识别和攻击远处的肿瘤病灶。不仅如此，RP1表达的编码的 GALV-GP R 蛋白可增强病毒的肿瘤杀伤能力并增加免疫原性细胞死亡。也就是说，RP1不仅利用HSV-1的溶瘤特性直接攻击癌细胞，还通过GM-CSF的免疫增强作用激发全面的免疫反应，从而提高对癌症的治疗效果。

       RP1疫苗的临床数据来自IGNYTE实体瘤试验中的140名黑色素瘤患者。患者在接受至少两个月的抗PD-1治疗（可能合并抗CTLA-4药物）后病情恶化。大多数患者接受过一线（45.7%）或两线（18.6%）治疗。56.4%的患者PD-L1表达低于1%，65.7%的患者对PD-1药物存在初始耐药性，这种现象可能真正反映了现实世界中的后期黑色素瘤患者群体。

       Replimune在6月披露，RP1联合BMS的PD-1药物Opdivo（nivolumab）在使用一年后取得了33.6%的总体应答率。这表明这种联合疗法已经略微优于这个领域已获批的创新疗法，Iovance Biotherapeutics公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel）。Amtagvi在II期C-144-01试验中达到了32.9%的总体应答率 (根据RECIST 1.1)，促使FDA于2023年2月授予其治疗PD-1疗法失败的黑色素瘤的加速批准。Amtagvi因此成为在PD-1疗法失效后的黑色素瘤治疗中一种重要的替代方案，专为应对对现有免疫检查点抑制剂产生耐药的晚期患者群体。如今RP1联合Opdivo给出了优于Amtagvi的数据，可谓在PD-1抑制剂的基础上迈出的重要一步，也可被视为PD-1联合疗法的重要突破。在安全性方面，RP1疗法总体耐受性良好，只有12.8%的患者出现了3-4级不良事件。4级不良事件包括各一例的脂肪酶升高、细胞因子释放综合征、心肌炎、肝细胞溶解和脾破裂。未报告死亡病例，这一点再次让RP1优于Amtagvi，后者带有一项治疗相关死亡的黑框警告，同时伴有长期的严重血细胞减少症、严重感染以及心肺和肾功能障碍。

       Replimune计划在今年年底递交RP1的BLA申请，争取FDA的加速批准。与此同时，他们已经展开了一项黑色素瘤试验IGNYTE-3的验证性试验的患者招募，并于8月13日为第一名受试者进行了注射，进一步评估 RP1 和Opdivo的联合疗法对于PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂治疗后病情进展的晚期黑色素瘤患者的作用。

   2.源于PD-1但超越PD-1的双特异性抗体

       不同于PD-1的联合疗法，PD-1抑制剂在双特异性抗体的道路上也展现出了突破樊笼的趋势。Summit Therapeutics和Akeso Inc.的双特异性抗体ivonescimab的二期临床试验中取得了显著成果，而且直接向药王Keytruda发起了挑战。

       Ivonescimab这种双特异性抗体同时靶向PD-1和VEGF，在头颈癌、结直肠癌和乳腺癌患者中表现出了强大的疗效。2024年9月16日，Akeso在西班牙巴塞罗那举行的欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上展示了ivonescimab的二期研究数据，涉及ivonescimab与化疗联合使用，或与CD47抗体ligufalimab联合使用的效果，针对微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）、复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和三阴性乳腺癌（TNBC），且均为一线治疗。

       Ivonescimab更令人侧目的是在其III期HARMONi-2研究中，ivonescimab显示出了优于Keytruda单药的明显优势。这项中国的临床研究显示，ivonescimab在PD-L1阳性患者中将疾病进展或死亡的风险降低了49%，实现了Keytruda竞争对手在治疗晚期非小细胞肺癌的首线治疗中的首次超越。HARMONi-2研究显示ivonescimab在四个主要亚型中，包括PD-L1低、PD-L1高、鳞状和非鳞状患者中都优于Keytruda。

       在近九个月的中位随访后，ivonescimab 治疗的患者的中位无进展生存期为 11.14 个月，而 Keytruda 组仅为 5.82 个月。与 Keytruda 相比，ivonescimab 将疾病进展或死亡的风险降低了近 50%，这一效果在统计上具有显著意义，p 值小于 0.0001。这一发现也在各种亚组分析中得到了验证，包括高低 PD-L1 蛋白表达水平的患者，以及鳞状和非鳞状疾病组。在关键的次要终点方面，ivonescimab 同样超越了 Keytruda。Ivonescimab 治疗的患者整体反应率为 50%，而 Keytruda 组为 38.5%。疾病控制率在这两个治疗组分别为 89.9% 和 70.5%。

       Ivonescimab的挑战在于Summit需要将这些数据结果与全球研究结果相匹配。公司已计划开展全球III期研究，以获得美国、欧洲及其他关键国际市场的批准。考虑到 Keytruda 预计在 2028 年面临专利悬崖，默沙东认为ivonescimab 对 Keytruda的影响可能不会太大。

       Ivonescimab已经获得在中国的首 个批准，作为EGFR突变NSCLC的二线治疗。它的HARMONi-3研究将ivonescimab与化疗联合使用，并与Keytruda加化疗进行头对头比较，但仅限于鳞状NSCLC患者，这些患者占总数的25-30%，这是因为他们相对于非鳞状患者具有更大的未满足需求。

       在公布结果之后，分析师上调了ivonescimab的批准概率，并提高了其销售预测，预计在HNSCC (头颈部鳞状细胞癌) 中的销售峰值可达22亿美元，到2040年所有适应症的总销售峰值为157亿美元。

       Ivonescimab在与Keytruda比较时表现出的优异效果，可能会对PD-1免疫检查点抑制剂领域产生深远的影响。Ivonescimab展示了其作为PD-1和VEGF双特异性抗体的潜力，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用。这种双重作用机制可能使ivonescimab在治疗效果上超越了单一针对PD-1的药物。这一突破表明，单纯的PD-1抑制可能不足以完全发挥免疫系统对抗癌症的能力， 在某些情况下，结合其他机制的抑制可能更有效。这可能会推动对现有PD-1抑制剂的改进，或激励开发新的药物，结合不同的靶点以增强治疗效果。

 3.PD-1抑制剂的“自我救赎”

       作为PD-1抑制剂元老，阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）也在近期实现了“自我救赎”，在通往膀胱癌市场的道路上跌倒后重新站起。

       2017年，Imfinzi凭借I/II期研究获得了FDA针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的首次加速批准，但接下来在2020年的III期验证性试验DANUBE中失败，导致阿斯利康于2021年撤回了针对该适应症的申请。与此同时，竞争对手的检查点抑制剂Keytruda和Opdivo在膀胱癌领域已经抢占了市场，显示了在膀胱癌高风险复发患者的辅助治疗中提高无病生存期的益处。

       卷土重来的阿斯利康在6月底宣布了Imfinzi的NIAGARA试验的无事件生存期和总体生存期的顶线数据。该研究中，患者在根治性膀胱切除术前接受了Imfinzi与化疗的联合治疗，手术后又接受了Imfinzi作为辅助治疗，与新辅助（即手术前）化疗加手术对比，在约1000名肌肉侵袭性膀胱癌患者中进行研究。阿斯利康在ESMO 24会议上表示，围手术期使用Imfinzi相较于新辅助化疗，在疾病进展、复发、未接受手术或死亡的风险上减少了32%。在关键的次要终点总体生存期方面，相比于新辅助化疗与根治性膀胱切除术的组合，围手术期使用Imfinzi减少了25%的死亡风险。

4.PD-1百尺竿头的自我突破

       创造出肿瘤学奇迹的PD-1抑制剂还远未到“行至水穷处，坐看云起时”的阶段，仍然有着不少可以开拓创新的领域。阿斯利康的PD-1抑制剂Zynyz（retifanlimab）就在罕见癌症——不可切除的晚期鳞状细胞肛管癌（SCAC）上实现了突破。

       根据阿斯利康在ESMO 24上公布的第3期POD1UM-303试验结果，Zynyz联合化疗将先前未治疗的不可切除的晚期鳞状细胞肛管癌患者的进展或死亡风险降低了37%，相比单独化疗，Zynyz联合化疗显著改善了患者的生存状况。值得注意的是，2021 年 10 月，Incyte 曾经撤回了Zynyz 用于肛门癌化疗后二线治疗的BLA申请，主要原因是因肿瘤反应率低和一些与疾病进展无关的患者死亡，此番重装上阵也是对这个罕见肿瘤学领域锲而不舍的回报。

       肛门癌从财务角度看并不是一个大的肿瘤市场。Zynyz的目标患者群体在美国和欧洲每年约有1万个新诊断病例。Incyte计划在年底前向FDA申请Zynyz的批准，使其有望成为首 个用于一线肛门癌治疗的PD-1抑制剂。这使得Zynyz在小众适应症中可能会为Incyte带来一些回报。

       Zynyz去年通过FDA批准进入市场，用于默克尔细胞癌（另一种罕见的癌症类型）。此外，Incyte还宣布Zynyz在POD1UM-304试验中与化疗联合用于一线非小细胞肺癌（NSCLC）的结果积极。

  5.联合疗法，PD-1抑制剂的新天地

       PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，已经在多种肿瘤类型中显示出显著疗效。然而，尽管PD-1抑制剂在某些患者中表现出长期的抗肿瘤效果，但许多患者对单药治疗无反应，或者治疗后产生耐药性。因此，研究人员和制药公司越来越多地探索PD-1抑制剂与其他治疗手段的联合疗法，以扩大其适用范围、提高治疗效果并克服耐药性。

       例如药王Keytruda在2014年首次获批后的第七次FDA批准就开始了联合疗法（2017年，转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线联合疗法），之后又陆续获得了17项FDA批准的联合疗法，其联合对象包括卡铂和紫杉醇（2024年6月17日，原发性晚期或复发性子宫内膜癌）、放化疗（2024年1月12日， 宫颈癌）、Padcev (enfortumab vedotin-ejfv，抗体药物偶联物，2023年12月15日，晚期膀胱癌) 、吉西他滨和顺铂（2023年11月1日，局部晚期不可切除或转移性胆道癌）等。

       默沙东在ESMO 24上公布的最新Keytruda临床数据同样是联合疗法。在Keytruda的KEYNOTE-A18 III期试验中共招募了1060名新诊断的高危局部晚期宫颈癌女性，接受了Keytruda联合放化疗的治疗。FDA已于今年1月机遇第一次中期分析的结果批准了Keytruda/CRT（放化疗）组合用于III-IVA期宫颈癌女性的治疗，此次公布的是第二次中期分析的数据。数据显示，经过中位随访29.9个月后，Keytruda/CRT组36个月的OS率为82.6%，而单纯CRT组为74.8%。除此之外，默沙东还公布了Keytruda联合放化疗治疗三阴乳腺癌（TNBC）的KEYNOTE-522 III期试验的OS数据。在中位随访75.1个月后，Keytruda方案使患者的死亡风险降低了34%，与安慰剂加化疗并术后维持安慰剂治疗相比，Keytruda组五年OS率为86.6%，而对照组为81.7%。

       Keytruda不断开拓联合疗法应用的努力代表着PD-1未来的发展方向，这种趋势主要来自于以下考量：

      ●增强抗肿瘤反应：联合疗法可以通过多种机制增强免疫系统对癌细胞的攻击。例如，PD-1抑制剂与化疗、放疗或其他靶向药物的联合使用，可以通过刺激肿瘤抗原的释放或改变肿瘤微环境，进一步激活免疫反应。

      ●克服免疫逃逸：单独使用PD-1抑制剂时，某些肿瘤会通过多种途径逃避免疫系统的识别或抑制免疫系统的活性。联合其他免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抑制剂）或其他类型的免疫疗法（如溶瘤病毒、CAR-T细胞疗法等），可以封锁更多的肿瘤逃逸机制，从而提高免疫系统的抗肿瘤能力。

      ●扩大适应症范围：PD-1抑制剂对不同肿瘤的敏感性不同，通过联合其他疗法，可以扩大PD-1抑制剂的适用范围。例如，某些肿瘤对PD-1单药治疗不敏感，但通过联合化疗、放疗或血管生成抑制剂，可以提高对PD-1抑制剂的敏感性。

      ●减少耐药性：许多患者在接受PD-1抑制剂治疗后会产生耐药性。通过联合其他治疗手段，能够延缓或预防耐药性的产生。例如，抗血管生成药物与PD-1抑制剂的联合使用可以改变肿瘤微环境，使其更适合T细胞渗透和杀伤，从而克服耐药性。

      ●改善疗效和生存期：越来越多的临床试验证明，联合疗法比单药疗法在多个癌种中的疗效更佳。例如，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合使用，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤中已显示出显著的生存期延长和病情控制率提高。

       PD-1抑制剂与其他疗法的联合为抗肿瘤治疗开辟了新的天地，提供了更多的治疗选择，并有望克服单药治疗的局限性，使更多患者从中获益。这种组合策略在未来肿瘤治疗中将具有重要地位。

       以Keytruda和Opdivo为代表的PD-1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域已经取得了显著成果，成功改变了多种癌症的治疗格局。然而，PD-1疗法的发展潜力依然巨大。首先，PD-1抑制剂的适应症有望进一步扩展，更多癌种和更早期的肿瘤患者可能从中获益。其次，PD-1抑制剂与其他新型疗法的联合使用，如与细胞治疗、肿瘤疫苗或其他免疫检查点抑制剂的联用，有可能提升疗效，克服耐药性。此外，生物标志物的不断优化将帮助更精准地筛选受益患者，提升个体化治疗效果。随着技术和研究的进步， PD-1 抑制剂在治疗复杂肿瘤中的作用将更加广泛，未来的发展空间依然广阔。

   Ref.

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