在近日举行的2024世界肺癌大会上，来自康方生物的 依沃西单抗 带来一个大大的惊喜。在与"K药"（帕博利珠单抗）单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的对比性III期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）中，取得显著阳性结果。

依沃西的含金量

       依沃西单抗是康方生物独立开发的一种潜在的全球首 创双特异性抗体，可同时阻断PD-1和VEGF通路，此款PD-1/VEGF双特异性抗体新药在实现"一药双靶"的同时，发挥免疫效应和抗血管生成效应。这种创新性的抗体结构设计有效减少了药物治疗相关副作用和安全性问题。2024年5月24日，依沃西单抗注射液（商品名：依达方）正式获NMPA批准上市，适应症为联合化疗治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。

       在此次一鸣惊人的HARMONi-2研究中，针对的是无驱动基因突变的PD-L1阳性晚期NSCLC的治疗，纳入了TPS≥50%和TPS 1-49%的患者。

       结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较于K药单药显著延长PFS，mPFS 11.14个月vs 5.82个月（HR=0.51，95% CI：0.38，0.69；P<0.0001）。并且，依沃西单药相较于K药单药显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗的ORR（50.0% vs 38.5%）和DCR（89.9% vs 70.5%）。

       其中，核心指标风险比HR=0.51，意味着依沃西相比K药降低疾病进展或死亡风险达49%，这一数据与LEAP-007研究相比，非常优秀。LEAP-007研究是K药联合仑伐替尼一线治疗转移性NSCLC的III期临床研究，该研究中PFS的HR值仅为0.78。

       迄今，依沃西单抗是全球首 个且唯一在III期单药"头对头"临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。这意味着依沃西有望挑战K药单药在治疗PD-L1 高表达NSCLC 患者的一线地位，成为下一代免疫治疗基石药物，进一步拓展"去化疗"方案适用人群，具有划时代意义。

       同时，康方生物及合作伙伴Summit Therapeutics受此消息影响，股价大涨。2022年12月，康方生物与Summit Therapeutics达成协议，宣布将其双抗的部分商业化权益以最高50亿美元的交易价格授权给Summit Therapeutics，后者获得依沃西在美国、加拿大、欧洲和日本的独家开发和商业化权益，这一交易刷新了未上市新药对外授权记录。事实上，自出海之日起，依沃西就获得全球医药人士的长期关注。

       这么一款重磅产品，其适应症当然不局限于NSCLC。依沃西的征程还有哪些？

 肝细胞癌

       以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案，深刻重塑了靶向/化疗不敏感肝细胞癌（HCC）的治疗格局。例如IMbrave150研究开辟了免疫联合抗血管（PD-1/VEGF）一线系统治疗的新篇章等，尽管此类治疗方案众多，但缺乏头对头的直接比较，在临床使用上缺乏统一标准,也为后续开展晚期肝癌一线系统治疗带来了巨大挑战。

       康方生物于2022年开展了包括卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）联合依沃西单抗治疗肝癌的Ib/II期临床研究（AK112-209）以及依沃西单抗单药治疗肝癌的II期临床研究（AK112-207）。至于依沃西单抗单药或联合方案能否"打败"现有的PD-1+抗血管双药组合，且拭目以待。

胆道癌

       胆道癌（BTC）是来源于胆管及胆囊的一组高度异质性恶性肿瘤，预后差，50%的胆道恶性肿瘤病人在确诊时已为进展期，生存期不足1年。虽然PD-1/L1抑制剂联合化疗已被批准作为晚期胆道癌的一线治疗方案，但总生存期的获益仍然有限。在2024ASCO上，公布了依沃西单抗联合化疗对比度伐利尤单抗在晚期胆管癌一线治疗领域的研究AK117-202。结果显示：在22名初治晚期胆管癌患者中，依沃西单抗联合化疗的ORR达到63.6%，mPFS达到8.5个月，mOS达到16.8个月。

 结直肠癌

       在2024ESMO年会上，康方生物以口头报告形式公布了依沃西单抗联合或不联合莱法利单抗联合FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)+奥沙利铂+伊立替康）一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)有效性和安全性（AK112-206）的研究结果。莱法利单抗（ligufalimab ，AK117）是一种新的靶向CD47的人源IgG4单克隆抗体，与依沃西单抗联合有望进一步增强抗肿瘤活性。

       该研究结果显示：依沃西单抗联合或不联合莱法利单抗联合FOLFOXIRI一线治疗mCRC显示出良好的抗肿瘤活性，可达到较高的缓解率和9个月PFS率，安全性可耐受。具体数据：依沃西单抗+FOLFOXIRI的ORR为81.8% (18/22)，依沃西单抗+莱法利单抗+FOLFOXIRI的ORR为88.2%(15/17)。两组的DCR均为100%。

 头颈鳞癌

       今年9月11日，据药物临床试验登记与信息公示平台显示，康方生物启动了依沃西单抗联合莱法利单抗对比K药治疗头颈部鳞状细胞癌的头对头III期研究。该研究是一项随机、对照、多中心临床试验（n=510），旨在评估依沃西单抗联合莱法利单抗对比帕博利珠单抗联合安慰剂一线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥1）复发/转移性头颈部鳞状细胞癌成人患者的疗效和安全性。研究的主要终点为总生存期（OS）。

  三阴性乳腺癌

       在2024ESMO会议上，康方生物公布依沃西单抗在三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效。结果显示，在30例局部晚期不可切除或转移性TNBC患者中，随访10个月的初步数据显示，依沃西联合化疗方案ORR为72.4%，DCR为100%，CR率为6.9%。

       尽管随访时间较短，数据尚不成熟，但研究依然展现了依沃西方案针对TNBC患者具有优异的PFS获益，安全性与既往依沃西相关研究一致。

       总体上， 依沃西 正通过单药和联合用药在包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等17个适应证领域开展25余项临床试验。同时，依沃西也被Summit视为主要核心资产，目前公司全力推动其在授权地区的临床开发。得益于依沃西单抗，目前，Summit的市值已涨至198亿美元，相较刚与康方达成合作时翻了一百多倍。依沃西会成为下一个"十亿美元分子"吗？

    参考来源：

       2024ESMO摘要，Yanhong Deng et al. 2024 ESMO,514MO，CDE官网，康方公告等