近日，辉瑞宣布自愿从目前已获批的市场中撤回所有批次的镰状细胞病（SCD）治疗药物Oxbryta（voxelotor），并且停止所有正在进行的临床试验和扩大该药物的准入计划。

       Voxelotor是辉瑞于2022年，斥资54亿美元收购Global Blood Therapeutics（GBT）所得，这是一款针对SCD的口服药物，其通过增加血红蛋白对氧的亲和力起作用，可抑制镰状血红蛋白聚合以及由此导致的红细胞镰状化和破坏。2019年，FDA加速批准Voxelotor用于治疗成人和12岁及以上儿童的镰状细胞性贫血。

       目前，Voxelotor已在全球35多个国家获批。去年，Voxelotor的全球销售额达到3.28亿美元，虽然表现不算强劲，但一直被辉瑞寄予厚望。

       获益不再超过风险，voxelotor落寞退市

       SCD是一种遗传性血液疾病，其病因是由于编码血红蛋白（HbS）β链的基因中出现突变而导致异常HbS的形成，在脱氧状态下，HbS常常聚合在一起，导致红细胞（RBC）变形呈现镰刀状，并失去弹性，SCD因此得名。

       患有SCD的患者会出现包括贫血、免疫缺陷、多器官衰竭等多种症状。除此之外，VOC(血管阻塞危机)是SCD患者最常见的并发症之一。

       VOC是由于镰刀状红细胞粘附，造成器官发生缺血性损伤并引发严重疼痛，大约有一半SCD患者经历过VOC。目前，针对VOC的疗法非常有限。

       Voxelotor于2019年11月获FDA批准上市，并于2022年2月获EMA批准上市，用于治疗SCD，以减少贫血和VOC的发生频率。值得一提的是，voxelotor是FDA批准的首 款直接抑制镰状血红蛋白聚合的药物，曾被认为是SCD治疗领域一颗冉冉升起的明星。

       然而在GBT440-032和GBT440-042两项注册性研究中，voxelotor的表现却不尽人意。GBT440-032试验旨在评估voxelotor对2~15岁SCD患者和中风高危儿童脑动脉血流的经颅多普勒超声测量的影响。数据显示，接受voxelotor治疗的患者比未用药时经历了更多的VOC，有8人死亡。

       GBT440-042试验旨在评估voxelotor对12岁SCD患者腿部溃疡的影响。该试验的开放标签试验部分发生了 8 例死亡病例。

       基于这两项临床试验数据，可以看出voxelotor在SCD患者群体中的临床获益不再超过风险，因此辉瑞决定撤市。

       疗效不敌安慰剂，诺华也"难逃一劫"

       在SCD治疗领域，除了voxelotor退市外，诺华的Crizanlizumab（商品名Adakveo）在上市3年后也被EMA宣布撤销上市。

       Crizanlizumab是一种人源化单克隆抗体，可与P-选择素结合发挥治疗作用。P-选择素是一种在血管内皮细胞和血小板表面发现的蛋白质，主要引起细胞间相互作用，参与血栓形成或镰刀细胞病相关疼痛危象。Crizanlizumab于2019年11月获FDA批准上市，2020年10月在欧洲获批上市，是首 款预防SCD所致VOC的靶向疗法，

       然而在2023年1月，诺华公布的Crizanlizumab预防SCD患者VOC 的III期STAND研究显示：与安慰剂相比，Crizanlizumab在两种不同剂量（5.0mg/kg，7.5mg/kg）水平下均未能降低VOC的发生率。

       诺华表示，这些发现与之前的试验结果不一致，早前进行的SUSTAIN试验显示，5.0mg/kg的crizanlizumab优于安慰剂。

       鉴于此，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）在2023年5月建议撤销crizanlizumab的有条件上市许可。

       事实上，在crizanlizumab之前，仅有两款药物获批用于治疗SCD--Hydroxyurea（羟基脲）和Endari（L-谷氨酰胺口服粉剂），其中羟基脲因安全性问题使用受限。

       谷氨酰胺口服粉剂于2017年获FDA批准用于SCD治疗，成为该领域20年来首 款获批新药。

       基因治疗成为新希望

       SCD药物的研发充满挑战，入局药企开始把希望寄托在具有一次性治愈潜力的基因治疗上，其中Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics进展较快。

       2023年12月，Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics的基因编辑疗法Casgevy（exa-cel）获FDA批准上市，用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的SCD患者。这是一款自体细胞疗法，其利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF），来减少SCD患者的疼痛和VOC发生频率。Casgevy是首 款获FDA批准治疗SCD的基因疗法。

       在研药物方面，Editas Medicine的在研CRISPR基因编辑疗法EDIT-301，是一种用于治疗SCD与输血依赖性β地中海贫血症（TDT）的在研细胞疗法。其由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成，这些细胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑。

       在针对SCD的初步临床试验中（n=4），患者1和患者2在使用EDIT-301治疗后五个月达到正常的血红蛋白水平，且两位患者在十个月和六个月的随访中都保持了正常的血红蛋白水平。同时，在这些患者中亦持续观察到大于40%的胎儿血红蛋白水平。患者3和患者4在分别三个月和两个月的随访中显示总血红蛋白和胎儿血红蛋白的增加，这些现象与前两位患者所见的相似。所有四位接受治疗的患者，从接受治疗以来都没有发生VOC事件。

       基因治疗仿佛吹响了攻克 SCD的冲锋号，作为全球最常见的单基因遗传病之一，SCD发病率越来越高，SCD的基因疗法，或许能带来治愈希望。

       参考来源：

       1.https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-oxbryta-withdraw-pull-market-sickle-cell/728155/

       2.https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-positive-initial-edit-301-safety-and