10月15日，强生公司宣布其靶向新生儿Fc受体（FcRn）的在研抗体疗法尼卡利单抗（Nipocalimab）在治疗患有全身性重症肌无力（gMG）的抗AChRa阳性青少年（12-17岁）患者的Ⅱ/Ⅲ期研究中取得了积极结果。这一突破性进展标志着尼卡利单抗在自身免疫性疾病治疗领域迈出了重要一步。

       尼卡利单抗

       尼卡利单抗是一款潜在"best-in-class"的FcRn靶向抗体疗法，主要通过高亲和力结合FcRn，降低循环免疫球蛋白G（IgG）抗体的水平，同时不影响其他免疫功能。重症肌无力（MG）是一种自身抗体疾病，其中免疫系统错误地产生抗体（如抗乙酰胆碱受体[AChR]、抗肌肉特异性酪氨酸激酶[MuSK]或抗低密度脂蛋白相关蛋白4[LRP4]），这些抗体针对神经肌肉接头处的蛋白质，阻断或破坏从神经到肌肉的正常信号传导，从而损害或阻止肌肉收缩。青少年患者的gMG严重程度更高，约43%的患者一生中住院超过五次，46%的患者至少住过一次重症监护病房，68%的患者病情加重。因此，尼卡利单抗在这一患者群体中的积极结果具有重大意义。

       尼卡利单抗的这项Ⅱ/Ⅲ期研究是首次在12-17岁抗体阳性青少年中展示24周的持续疾病控制效果的FcRn阻断剂，不仅扩大了尼卡利单抗的研究人群，也为青少年gMG患者提供了新的治疗选择。强生公司表示，尼卡利单抗的积极结果与其在成人gMG患者中的关键研究结果一致，进一步验证了其在不同患者群体中的疗效和安全性。

       作用机制

       FcRn是一种能够与免疫球蛋白G（IgG）抗体结合的细胞表面蛋白，广泛分布于血管内皮、胎盘、肠道上皮、乳腺等位置。FcRn通过与IgG的Fc部分结合，阻止IgG分子被溶酶体裂解，从而延长IgG在体内的半衰期。这一机制使得FcRn在IgG的体内转运、维持和分布代谢过程中起着关键作用。而市面上同类型的抗体药，例如卫材（Eisai）和阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的efgartigimod也是类似的机制，Efgartigimod是一种FcRn拮抗剂，已获批用于治疗多种自身免疫性疾病，如重症肌无力、原发性免疫性血小板减少症等。它通过阻断FcRn来降低IgG抗体的水平，从而减轻自身免疫反应。罗氏（Roche）的Rozanolixizumab：是一种FcRn阻断剂，目前正在研发中，用于治疗重症肌无力等自身免疫性疾病。

       自身免疫性疾病的发病机制之一是由于体液免疫的紊乱导致自身免疫抗体的增多。由于FcRn可以延长IgG半衰期的机制同样适用于自身免疫抗体，因此通过阻止Fc和FcRn的结合，可以加快自体免疫抗体在体内的清除，从而达到治疗自身免疫疾病的作用。此外，阻断FcRn还具有选择性地清除血清中的IgG抗体的优势，而对IgM、IgA和白蛋白没有影响。FcRn阻断对IgG的清除作用是暂时且可恢复的，单次给药后可以减少患者体内45%-85%的IgG，且在停药后59-57天左右可以恢复。

       研发之旅

       尼卡利单抗的研发历程可以追溯到2020年，当时强生以65亿美元的价格收购了Momenta公司，将尼卡利单抗纳入其研发管线。尼卡利单抗通过与FcRn结合，让被单核细胞和内皮细胞摄入的自身抗体不会被重新释放到血液中，而是在细胞内被降解。已有研究显示，尼卡利单抗可以将血液循环中包括致病自身抗体在内的IgG 水平降低超过75%。

       自2021年艾加莫德（Efgartigimod）作为全球首 款FcRn拮抗剂获批上市以来，FcRn靶点在治疗MG等自身免疫性疾病方面的潜力逐渐被揭示。尼卡利单抗作为FcRn赛道的重要产品之一，其研发不仅围绕gMG，还不断向其他自身免疫性疾病延伸。目前，尼卡利单抗已在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、类风湿关节炎、干燥综合征、温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）、胎儿和新生儿溶血病（HDFN）等疾病的临床试验中取得进展。

       临床疗效

       尼卡利单抗的Ⅱ/Ⅲ期研究（Vibrance-MG）旨在评估尼卡利单抗对患有gMG的儿科患者的效果。该研究的主要终点是24周内免疫球蛋白G（IgG）从基线减少，次要终点是MG-ADL和QMG评分改善。研究结果显示，尼卡利单抗加标准治疗（SOC）达到了研究的主要终点，即总血清IgG减少（-69%），以及两个次要终点，即MG-ADL和QMG评分显著改善。

       具体而言，在接受尼卡利单抗加SOC治疗的患者中，MG-ADL评分平均下降了4.70分，而安慰剂加SOC组仅下降了3.25分，两组之间的差值具有统计学意义（P=0.002）。同样，QMG评分也显示出显著改善，尼卡利单抗加SOC组平均下降了4.86分，而安慰剂加SOC组仅下降了2.05分，两组之间的差值同样具有统计学意义（P<0.001）。

       此外，尼卡利单抗在六个月期间耐受性良好，与Vivacity-MG3研究中成年参与者的耐受性相似。没有发生严重不良事件，也没有因不良事件而停药。这些结果进一步验证了尼卡利单抗在gMG患者中的疗效和安全性。

       值得一提的是，尼卡利单抗的Ⅲ期研究（Vivacity-MG3）也取得了积极结果。该研究同样评估了尼卡利单抗在gMG成人患者中的疗效和安全性。研究结果显示，经过24周治疗，尼卡利单抗加SOC组在MG-ADL和QMG评分方面均显著优于安慰剂加SOC组。此外，尼卡利单抗还达到了多个关键的次要终点，包括在第22周和第24周通过QMG测量不同肌肉群的力量和功能的改善情况，以及在第22、23和24周与安慰剂加SOC相比，尼卡利单抗加SOC的MG-ADL反应（比基线改善≥2点）显著更高。

       总结

       强生公司的尼卡利单抗在治疗全身性重症肌无力（gMG）患者的Ⅱ/Ⅲ期研究中取得了积极结果，标志着FcRn靶点在治疗自身免疫性疾病领域的重要进展。尼卡利单抗通过与FcRn结合，降低循环免疫球蛋白G（IgG）抗体的水平，同时不影响其他免疫功能，为gMG患者提供了新的治疗选择。

       参考文献：

       1. 强生官网.

       2. Insight数据库.