肺癌是全球最普遍的恶性肿瘤之一，其中80%至85%是 非小细胞肺癌 （NSCLC）。在过去的近二十年里，靶向治疗的问世极大地改变了NSCLC 的治疗模式。

       对于常见的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性晚期 NSCLC，目前已有三代 TKI 可作为一线治疗选择，自2015 年《NEJM》发布一期试验 AURA结果后，凭借同一代 EGFR-TKI（吉非替尼或厄络替尼） 的随机对照 III期 FLAURA研究的显著成果，第三代EGFR 突变酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼已在多个国家获批用于一线治疗 EGFRex19del和 L858R 突变的晚期 NSCLC患者，凭借其在生存效益上的优势，成为了各指南推荐的一线治疗首选药物。

       然而，几乎所有患者最终都会对三代 EGFR-TKI 产生耐药性，最常见的可测量耐药机制是继发性 EGFR 通路改变和 MET 通路激活。那么，奥希替尼之后的时代会怎样呢？早在 2022年世界肺癌大会（WCLC）上报道的 CHRYSALIS研究队列 E结果就初步显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼用于 EGFR 突变晚期NSCLC 一线治疗，中位缓解持续时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）超过 28 个月，并且没有观察到新的安全性事件。

       2024 年6 月26 日，《NEJM》公布了一项重要的临床研究成果：埃万妥单抗与兰泽替尼的联合治疗对携带 EGFR突变的 NSCLC患者表现出显著的治疗效果。

      一 、研究一览

 研究摘要：

  方法：

       MARIPOSA 是一项全球性、多中心的三期随机对照研究，该研究纳入了1074 例局部晚期或转移性 EGFR 突变的NSCLC（exon19 deletion或 L858R）患者，并将他们按照 2:2:1 的比例随机分为三组：埃万妥单抗+拉泽替尼组、奥希替尼组和拉泽替尼组（以评估其在联合治疗中的作用）。研究的主要终点是埃万妥单抗+拉泽替尼组与奥希替尼组的 PFS之比较。

结果：

       共有 1074名患者接受了随机分组，其中埃万妥单抗+拉泽替尼组 429 人、奥希替尼组 429 人、拉泽替尼组 216 人。埃万妥单抗+拉泽替尼组的mPFS 显著长于奥希替尼组，分别为 23.7m和 16.6m（HR=0.70，p=0.001）；两组的 ORR分别为86%和85%，中位反应持续时间分别为25.8m 和 16.8m。主要的不良事件是与 EGFR TKIs相关的毒性，因药物治疗相关不良事件而停药的发生率在两组中分别为10%和3%。

       结论：

       埃万妥单抗与拉泽替尼联合一线治疗 EGFR突变 NSCLC 的效果优于奥希替尼。

 实验设计：

       MARIPOSA是一项全球多中心的随机对照三期研究，1074名患者在2020年11月至2022年5月期间，研究人员采用2:2:1的随机分配比例，将未经治疗的EGFR突变（特定外显子19缺失或L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者分为三组：

       1、Amivantamab联合兰泽替尼组；（429例）

       2、单独奥希替尼；（429例）

       3、单独兰泽替尼。（216例）

       埃万妥单抗在前4周每周给予1050mg，随后每2周给予1050mg，奥希替尼80mg每日一次，拉泽替尼240毫克，每日一次。

       图片来源：文献1

       研究的主要终点是埃万妥单抗+拉泽替尼组与奥希替尼组的无进展生存期(PFS)，由盲法独立中心评价。在试验组中，58%的患者是亚洲人、38%是白人，奥西替尼组中，59%的患者是亚洲人，38%是白人。

       PFS结果显示：埃万妥单抗与拉泽替尼联合用药组的 mPFS为 23.7个月（95% CI =19.1-27.7 个月），奥希替尼组的 mPFS 为16.6个月（95% CI =14.8-18.5 个月）（HR =0.70, 95% CI =0.58–0.85, P<0.001）；18个月和 24 个月的PFS 率分别为 60%与48%以及48%与 34%；拉泽替尼组的mPFS 为18.5 个月（95% CI= 14.8 -20.1个月）。

       图片来源：文献1

       埃万妥单抗与拉泽替尼联合用药组的中位无颅外进展生存期为27.5 个月（95% CI= 22.1 个月-NE），奥希替尼组的中位无颅外进展生存期为 18.4 个月（95%CI = 16.5-20.2个月）。两组的ORR分别为 86%和85%，中位缓解持续时间分别为 25.8个月和 16.8个月。两组总生存率的中期分析结果显示，18 个月和24个月的 OS率分别为82%和79%、74%和 69%。

       图片来源：文献1

       不良事件结果表明：埃万妥单抗与拉泽替尼联合用药组和奥希替尼组发生3 级及以上 AE 的比例分别为75%和43%。埃万妥单抗+拉泽替尼组最常见的不良反应是皮疹（15%）、甲沟炎（11%）、肺栓塞（8%）和痤疮样皮炎（8%）。而在奥希替尼组中，最常见的是呼吸困难（4%）、丙氨酸转氨酶升高（2%）和肺栓塞（2%）。

       两组的静脉血栓栓塞不良事件发生率分别为37%和 9%，不良事件导致患者死亡的比例分别为 8%和 7%，因不良事件而停药的比例为 35%和14%（与治疗相关的比例为 10%和3%）。埃万妥单抗+拉泽替尼组中，有 63%的患者出现了输注相关反应。

       埃万妥单抗+拉泽替尼联合治疗组的不良事件发生率相对较高，特别是输注相关反应和静脉血栓栓塞事件。

二 、结论与意义

       埃万妥单抗与拉泽替尼的联合使用，为患者带来了一种更高效、更持久的治疗方案，有望成为 EGFR突变的 非小细胞肺癌 一线治疗的新标杆，改写EGFR突变改写 NSCLC治疗的模式，随着研究的进一步推进，我们期望这一创新性的联合疗法能够为更多肺癌患者带来生命的希望之春。

 参考文献

       [1] Byoung C Cho, Shun Lu, Enriqueta Felip, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2403614. Online ahead of print.

       [2] Koushal Billowria, Ghanshyam Das Gupta, Pooja A Chawla. Amivantamab: A New Hope in Targeting Non-small Cell Lung Cancer. Anticancer Agents Med Chem. 2023;23(2):124-141.

       [3] Danielle Brazel, Misako Nagasaka. The development of amivantamab for the treatment of non-small cell lung cancer. Respir Res. 2023 Oct 25;24(1):256.

       [4] Keunchil Park , Eric B Haura, Natasha B Leighl, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.

       [5] A Passaro, J Wang, Y Wang, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90.

       [6] Cho BC, Ahn MJ, Kang JH, et al. Lazertinib Versus Gefitinib as First-Line Treatment in Patients With EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From LASER301. J Clin Oncol. 2023 Jun 28:JCO2300515.