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       小细胞肺癌（SCLC）在所有肺癌病例里大概占据 13%至15%的比例，其恶性程度颇高，预后状况不佳，5年的生存率不超过 7%。据测算，全球每年新增的 SCLC患者大约为25 万例，致使起码20万人丧生。在SCLC 患者群体中，70%的患者处于广泛期，这表明癌症已经扩散到一侧或者两侧的肺部以及（或者）身体的其他部位。ES-SCLC属于一种侵袭性极强且比较难以医治的癌症，治疗的方案不多，患者五年的生存率仅为3%。尽管针对晚期 SCLC患者的常规一线治疗或许能够帮助一部分患者延续生命，然而当下的二线标准治疗所带来的临床益处相对有限，患者迫切需要新的治疗手段。

       2024 年世界肺癌大会上公布的 2期临床试验研究成果显示，潜在"first-in-class"、B7-H3 靶向抗体偶联药物（ADC）ifinatamab deruxtecan （简称为 I-DXd，代号是DS-7300）对于经治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，疾病控制率（DCR）高达90.5%，客观缓解率（ORR）则达到54.8%。

       I-DXd属于由日本第一三共株式会社研发的一款抗体偶联药物（ADC），通过静脉注射的方式进行给药。这种药物针对 B7-H3蛋白，这是在诸多癌症类型里过度表达的靶点，不过在正常的组织当中其表达水平偏低。

       一、B7-H3靶点

       B7-H3（亦称 CD276）属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是B7 超家族中的一员，在单核细胞、粒细胞以及人体的正常组织中均未呈现表达状况，然而在一些树突状细胞、T 细胞、自然杀伤（NK）细胞以及B 细胞上有所表达，是近些年来新被发现的免疫检查点。此靶点不但能够通过对免疫系统加以抑制，促使肿瘤细胞实现免疫逃逸，还能够经由某些非免疫途径介导肿瘤的转移、耐药、血管生成，以此推动癌症的发展。

       研究表明，B7-H3 在非小细胞肺癌、胰腺癌、原发性肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等各类肿瘤组织当中存在异常明显的大量表达，而且在肿瘤微环境（TME）里的基质细胞、纤维原细胞、上皮细胞等表面同样有表达呈现，其于肿瘤组织内的过度表达常常伴随着患者不理想的预后以及较短的总生存期和无进展生存期。据相关统计，大概有65%的SCLC 肿瘤表现出中等至较高程度的 B7-H3蛋白表达，这和疾病的进展以及预后不佳存在关联。

       据不完全的相关统计，当下处于在研状态的靶向B7-H3的在研药物大约有百余种，药物的种类包含单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、抗体偶联核素、细胞疗法、融合蛋白等等；目前还没有产品获得批准。

       二、IDeate-Lung01试验中期临床数据

       在2024 年世界肺癌大会所发布的 2期 IDeate-Lung01 试验中期剖析中，针对历经多线治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，12mg/kg 剂量的 Ifinatamab Deruxtecan 相较于8 mg/kg剂量，呈现出了更为出色的治疗成效。此项 2期临床探究总计纳入 88名 ES-SCLC 患者，随机划分成两组，分别予以8 mg/kg 和12 mg/kg 剂量的IfinatamabDeruxtecan进行治疗。患者在此之前已历经 1至 3线的治疗，涵盖了铂类化疗，而且 ECOG 体能状态评分是0 或者1，至少存在一个可供测量的病灶。该研究准许无症状、未经过治疗的脑转移患者或者此前未曾治疗的脑转移患者加入。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点涵盖了缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）以及安全性。数据截止到 2024 年4 月25日的时候，两个剂量组分别都有 4名患者仍然在接受治疗。

       具体数据如下：

       总体疗效：

       8 mg/kg剂量组（46名患者），平均随访14.6个月，ORR为26.1%，其中PR为23.9%，CR为2.2%，DOR为7.9个月，DCR为80.4%，PFS为4.2个月，OS为9.4个月。

       12 mg/kg剂量组（42名患者），平均随访15.3个月，ORR为54.8%，全部为PR，DOR为4.2个月，DCR为90.5%，PFS为5.5个月，OS为11.8个月。

       脑转移：

       在脑转移患者中，8 mg/kg剂量组的ORR为26.3%，PR为21.1%，CR为5.3%，疾病稳定率（SD）为57.9%，疾病进展率（PD）为10.5%。

       12 mg/kg剂量组的ORR为61.1%，全部为PR，SD为27.8%，PD为11.1%。

       安全性：

       安全性方面，Ifinatamab Deruxtecan在两个剂量下均显示出良好的耐受性。常见不良事件包括恶心、食欲下降、贫血等。8 mg/kg剂量组平均治疗持续时间为3.5个月，12 mg/kg剂量组为4.7个月。两组均有因肺炎等原因导致剂量中断的报告。

       ▲IDeate-Lung01试验结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

       "于这一患者群体当中，我们预测无进展生存期将会极其短暂，大致两个月左右，并非四个月"。第一三共全球研发负责人 Ken Takeshita 博士在接受行业媒体Endpoints News采访时作出这样的表示。在 IDeate-Lung01试验里所观察到的安全性与先前试验的结果相符，并未发现新的安全信号。

       美国纪念斯隆 -凯特琳癌症中心的胸内科肿瘤学家 Charles M. Rudin博士在报告中指明，两个剂量组的疾病控制率均极为出色，特别是 12mg/kg剂量组的疾病控制率达到90%，于复发性、转移性小细胞肺癌的治疗方面，这样的结果相当振奋人心。

       三、未来进展

       Ifinatamab deruxtecan属于一种具有潜在"first-in-class"性质的B7-H3靶向 ADC，其运用了第一三共独有的DXd ADC技术得以构建，由人源化的 B7-H3 靶向 IgG1 单克隆抗体构成，此抗体通过基于四肽的可裂解连接体与众多拓扑异构酶 I抑制剂有效荷载相互连接。Ifinatamab deruxtecan分别于 2023年 4月以及 2024年 2月被美国 FDA和欧盟委员会赋予了孤儿药的资格，旨在用于对 SCLC 的治疗。

       Ifinatamab deruxtecan现正处于一个全球开发项目的评估进程之中，此项目涵盖了多项临床试验：

       IDeate-Lung01：一项第二期的试验，是对该疗法作为单一药物治疗在已接受治疗的ES-SCLC患者当中效果的评估；

       IDeate-Lung02：一项第三期试验，是对该疗法和研究者所选择的化疗在复发性 SCLC患者当中的疗效与安全性进行比较；

       IDeate-Lung03：一项1b/2期试验，是对该疗法联合 PD-L1靶向抗体 Tecentriq（atezolizumab），以及是否联合卡铂，作为ES-SCLC患者一线诱导或者维持疗法的效果展开评估；

       IDeate-PanTumor01：一项针对晚期实体恶性肿瘤患者的 1/2 期"first-in-human"的试验；

       IDeate-PanTumor02：一项针对复发性或者转移性实体瘤患者的第二期试验。

       除开默沙东，GSK同样在世界肺癌大会上展示了其 B7-H3 靶向 ADC疗法 HS-20093（GSK5764227）在 ES-SCLC患者里面的数据。GSK于去年从翰森制药（Hansoh Pharma）获取了该疗法的相关权益。依据摘要内容，接受8.0mg/kg 剂量患者的 ORR达到 61.3%，此数值在10 mg/kg 剂量组患者则为50%。在较低剂量组患者当中，中位OS 是9.8个月，然而较高剂量的中位总生存期仍未达到。HS-20093当下正在中国开展第三期试验，考察该疗法与化疗相比用于复发性SCLC患者的作用。两家公司计划将该临床开发项目扩展至美国、欧盟和其他国家与地区。

       参考资料：

       [1] Ifinatamab Deruxtecan Continues to Demonstrate Promising Objective Response Rates in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer in IDeate-Lung01 Phase 2 Trial. Retrieved September 9, 2024 from https://www.merck.com/news/ifinatamab-deruxtecan-continues-to-demonstrate-promising-objective-response-rates-in-patients-with-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-in-ideate-lung01-phase-2-trial/

       [2] OA04Antibody Drug Conjugates in SCLC. Retrieved September 9, 2024 from https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/139

       [3] Merck, Daiichi Sankyo detail Phase 2 ADC results in small cell lung cancer, bispecific combo strategy. Retrieved September 9, 2024 from https://endpts.com/merck-daiichi-detail-phase-2-adc-results-in-small-cell-lung-cancer-bispecific-combo-strategy/