银河娱乐网页版 罕见病ACH”救命药”关键实验达主要终点，每年长高6厘米！

       近日，Ascendis Pharma 披露了其在研疗法 TransCon CNP（navepegritide）于 ApproaCH 试验中的积极顶线数据情况。研究分析表明，该试验达成了主要终点，与安慰剂相比，TransCon CNP 显著提高了软骨发育不全儿童（年龄处于2 至11岁）患者的年化生长速度（AGV）。那韦培肽（navepegritide）属于一款长效的C 型利钠肽前药，被用于软骨发育不全的治疗。并且，此药已同时被美国食品和药品监督管理局以及欧盟委员会认定为孤儿药。

       软骨发育不全属于人类最为常见的矮小症，是由编码成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因当中的一种常见致病突变所引发，这种突变会给骨骼生长的软骨内骨化过程带来影响。针对软骨发育不全发病机制的治疗手段始终是一项重大却尚未被满足的需求。针对 FGFR3基因变异的药物，当下仅有一款 CNP药物，即伏索利肽（Vosoritide)。C型利钠肽(CNP)在人体里自然存在，是骨骼生长的正向调控因子，是有效的软骨内骨化刺激物，能够和特定的受体相结合，启动能抑制过度活跃的 FGFR3通路的细胞内信号，进而阻止 FGFR3对软骨细胞造成干扰。

       一、软骨发育不全（ACH）-先天性遗传性罕见骨病

       骨发育不良属于先天性、遗传性的罕见病症，会对骨与软骨的组织结构及发育形成影响，为常染色体显性遗传病症。其在人群中的发病几率大概在 1/5000 至100,000之间，涵盖了与数以百计遗传缺陷相关的各种不同类型的骨和软骨发育不良，在临床上呈现的表型有差异，软骨发育不全（ACH）属于最为常见的类型，此外还包含假性软骨发育不良、多发骨骺发育不良（MED）、脊椎骨骺发育不良（SED）等等，其中的绝大多数已被全球范围内纳入罕见病的目录之中。

       软骨发育不全（ACH）大概每17,000 至28,000名的活产婴儿中会有1 名出现（其中约20%是由父母遗传），我国的儿童软骨发育不全患儿大概有10000 人上下。儿童软骨发育不全也被称作胎儿型软骨营养障碍、软骨营养障碍性侏儒等，属于由于软骨内骨化存在缺陷所致的先天性发育异常情况，是一种儿童罕见病。软骨发育不全由成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因的功能增益突变所引发，属于常染色体显性遗传。FGFR3及其抑制性下游信号通路的激活会致使软骨内骨化的速度减缓。几乎所有软骨发育不全患者的 FGFR3 跨膜编码区均存在1138G→A(Gly380Arg)或者1138G→C(Gly380Arg)的致病突变。在过去的 20 年当中，针对这些致病突变下游通路的界定和认知为靶向治疗提供了基础。该疾病的特征为头部明显较大（大头畸形）、上臂较短（根状侏儒症）以及身材矮矮小小（女性的最终成人身高通常处于124cm 之间，男性则在132cm之间）。软骨发育不全通常不会致使智力受到损伤，倘若连接头颈部的骨头未对脑干或者上脊髓形成压迫，那么预期寿命和正常人接近。

       软骨发育不全的最优治疗时机应当在生长板闭合之前进行用药，一旦错过这一生长发育的黄金时期，药物所能起到的帮助将会十分有限。

       二、ApproaCH试验

       鉴于CNP类似物在治疗软骨发育不全方面存在希望，Ascendis Pharma研发出了一种具有缓释且长效特性的 CNP（那韦培肽），期望能够为生长板提供更为平稳的CNP 水平。为此，他们把 CNP 和一种无活性的载体分子相联结，让 CNP避免被清除，并且有望延长其对于生长板发挥的作用。在完成动物机制验证研究之后，又在健康的成年男性中开展了 1期研究，结果表明这种长效的CNP 具备良好的耐受性，药代动力学特点契合每周给药一次的需求。

       此次所公布的ApproaCH试验属于一项关键的双盲安慰剂对照试验，总计有 84名罹患软骨发育不全的儿童（年龄处于2 - 11 岁）参与进来，按照2 ：1 的比例被随机分配为接受每周一次的TransCon CNP或者安慰剂治疗。分析表明，试验达成了主要终点。在第52周的时候，接受TransCon CNP治疗的儿童（n =57）的最小二乘（LS）平均 AGV 为5.89厘米/年，然而安慰剂组（n =27）患者的 LS 平均AGV 为4.41 厘米/年，两组之间的 LS 平均差异是 1.49厘米/年（p<0.0001）。

       进一步开展的亚组分析指出，接受TransCon CNP治疗的2 至5 岁儿童（n =21）在第 52周时的LS 平均 AGV 为6.07厘米/年，而安慰剂组（n =10）的LS 平均 AGV 为5.06厘米/年，LS 平均差异为 1.02厘米/年（p = 0.0084）。接受TransCon CNP治疗的5 - 11 岁儿童（n =36）在第 52周时的LS 平均 AGV 为5.79厘米/年，而安慰剂组（n =17）的LS 平均 AGV 为4.02厘米/年，LS 平均差异为 1.78厘米/年（p<0.0001）。

       TransCon CNP一直保持着与安慰剂相似的安全性，并且总体耐受性优良，治疗过程中出现的不良事件（TEAE）大多数都是轻度的。

       TransCon CNP属于一种处于研究阶段的 C型利钠肽（CNP）前体药物，每周给药一次，旨在给予患者活性CNP 的持续暴露。C型利钠肽能够通过阻挡 FGFR3 的活性，仿若松开抑制儿童生长的“刹车”。直接靶向软骨发育不全的潜在病理生理学，从而促进软骨内骨形成，让患儿的生长速率恢复正常。

       三、其他临床疗法

       伏索利肽 （Vosoritide)

       欧洲药品管理局（EMA）在2021 年准许伏索利肽对 2岁及以上的软骨发育不全患儿（直至生长板闭合）展开治疗。基于针对3 个月至5 岁软骨发育不全患儿临床试验所有数据集合的评价，美国FDA 在 2023年 10月许可伏索利肽用于治疗全部生长板开启的软骨发育不全患儿（也就是从出生起始）。伏索利肽已经在46 个国家被批准用以治疗软骨发育不全儿童，于日本和澳大利亚，从出生到生长板闭合的这段时期都能够加以运用。

       在II期临床探究中，经过 60个月的治疗，年化生长速度（AGV）提升了 1.35厘米/年，治疗 60个月时身高增加了 9.08厘米；在III期临床研究里，治疗 1年时年化生长速度（AGV）改良了1.57厘米/年，治疗 1年时身高增进了 0.28；最新的II期临床研究显示，观察到 3 -59个月年龄的患者接受 52周的治疗，除去身高的改变，身体比例、颅骨以及脑形态（涵盖枕骨大孔、脑室和脑实质的尺寸）的变动较为显著。

       伏索利肽 （Vosoritide)具备良好的耐受性，副作用发生的几率不存在明显差异，5 岁以下和较大年龄的患者在安全性方面相近，III期临床研究未上报与治疗有关的严重不良情况。

       英菲格拉替尼(Infigratinib)

       英菲格拉替尼属于一种口服型且具备生物可利用性的 FGFR1 -3 选择性的抑制剂，在针对由 FGFR2突变所驱使的曾经接受过治疗或者转移性的肝内胆管癌的治疗中呈现出良好前景。鉴于这些数据以及英菲格拉替尼对软骨发育不全小鼠模型的骨表型（涵盖枕骨大孔和骨性椎管的尺寸）所发挥的改善作用，针对软骨发育不全儿童（年龄处于2.5- 16岁）的观察性生长与干预的临床试验已然开启，以此对该种口服疗法的安全性与有效性展开评估（PROPEL[NCT04035811]以及 PROPEL - 2[NCT04265651]）。2 期的剂量探寻研究（PROPEL- 2）表明，处于最高剂量组的英菲格拉替尼（0.25mg/kg/d）的患儿未曾出现和治疗相关的不良事件，并且相较于之前的观察性研究中的基线生长速度，平均每年能够多长3cm。这些数据相当振奋人心，特别是鉴于这种药物为口服的小药片，能够撒在幼儿的食物之中。一项重要的 3期试验已于2023 年12 月启动（NCT06164951）。

       瑞夫明西普(Recifercept)

       一种具备配体捕获作用的可溶性FGFR3分子（瑞夫明西普），能够优化软骨发育不全小鼠模型的骨表型。基于这一数据，Therachon Pharma 公司与辉瑞公司接连开发了此类潜在疗法，并针对0-10 岁的软骨发育不全儿童实施了观察性和干预性临床试验（NCT03794609以及 NCT04638153）。在 2022年，鉴于随机分配接受瑞夫明西普治疗的儿童相较安慰剂儿童来说，年生长速度没有上升，这些试验因疗效欠佳而被终止。

       SAR-442501

       2021 年，一种针对 FGFR3 的人单克隆抗体（SAR-442501）获取了欧洲医学管理局（EMA）所授予的孤儿药认定，目的是用于医治软骨发育不全的儿童。赛诺菲展开了一项观察研究，针对 0至 10岁软骨发育不全儿童实施纵向生长的测量数据收集工作，并对数字生物标志物（像是家庭睡眠监测仪器以及监控体力活动的可穿戴设备）的运用状况予以评估，以此当作该 FGFR3 抗体化合物 2期干预试验的序曲。到了2023 年10 月，SAR-442501 的开放标签2 期研究在 0至 12 岁的软骨发育不全儿童当中开启，每周进行两次皮下注射（NCT06067425）。

       美克洛嗪(Meclizine)

       美克洛嗪是一种现成的非处方口服抗组胺药，常用于治疗晕车，被认为是治疗软骨发育不全症的潜在方法，可促进软骨发育不全小鼠模型的纵向骨生长。这一发现促成了一项1a期试验，在12名5-11岁软骨发育不全日本儿童中每天给予一次或两次美克洛嗪，从而获取药代动力学数据。美克洛嗪的耐受性良好，没有出现严重的不良反应。

       RBM-007

       RBM-007 属于一种 RNA 适配体，能够和FGF2实现特异性结合，进而阻挡其与FGFR3相互接触。相关研究指出，RBM-007 能够挽回野生型小鼠胫骨里的 FGFR3 信号，让软骨发育不全患者诱导多能干细胞中的软骨细胞分化得以恢复，也能够让软骨发育不全小鼠模型里的非正常生长回归正常化。基于此，提出了它或许能有效治疗软骨发育不全的这一假设。当前，RBM-007 在日本正处于早期临床研发的阶段。

       四、展望

       在过去的十年期间，首 个用于软骨发育不全儿童的精准疗法（伏索利肽）已得到批准，同时其他具有潜力的疗法也在临床研发的进程之中。接下来的十年，不但要明确哪些药物对于改善软骨发育不全的并发症效果最为显著，而且还得进一步明确这些新疗法的利弊得失。能够促进软骨发育不全婴儿颅面部骨骼非正常发育改善以及颅底孔（特别是枕骨大孔）生长的药物将会具有关键的潜在临床价值。长期的临床研究将会查明这些改善有无降低婴儿猝死、睡眠呼吸障碍的出现概率，还有减压和颅颌面手术的必要程度。未来的试验还会评判这些疗法的最 佳起始时刻和剂量，以及是否能够联合运用来增强治疗效果。既然这些疗法是由制药公司研制开发的，所以一定要保证软骨发育不全患儿在全球范围之内都能够平等地获取这些疗法。此项工作需要国际方面以及政府与制药公司相互合作，同时也离不开软骨发育不全患者及其家人和支持组织的倡议与主动参与。

       不管是当下还是未来，都会存在软骨发育不全患者以及他们的家人选择不去运用这些新药物，特别是倘若新药的主要作用是增多线性生长，就像临床试验的主要终点所体现的那样。针对这些人而言，身材娇小是其内在个人身份的一个重要构成部分，而并非是需要变更的特质——这类观点必须予以尊重。想要清楚这些新药是否还会改变软骨发育不全相关的基线发病概率和死亡概率，仍然需要长期的观察资料。这些新疗法永远没办法替代针对软骨发育不全患者及其家庭的全生命周期看护、宣扬、社区教育和政策扶持。

       参考资料：

       [1] Pivotal ApproaCH Trial of TransCon™ CNP (Navepegritide) Achieved Primary Objective, Demonstrated AGV Superior to Placebo. Retrieved September 17, 2024 from https://investors.ascendispharma.com/news-releases/news-release-details/pivotal-approach-trial-transcontm-cnp-navepegritide-achieved