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       2024年6月24日，信念医药集团（简称BBM或“信念医药”）发布重要公告：公司核心候选产品BBM-H901注射液，在一项由研究者主导的临床试验（IIT，登记号NCT04135300）中，针对B型血友病成年患者出血控制的长期追踪研究结果，已在全球瞩目的第32届国际血栓与止血学会年会（ISTH）上以口头报告的形式向业界揭晓。紧接着，信念医药于同年7月24日官方宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式接纳了BBM-H901注射液作为治疗血友病B成年患者的新药上市申请（NDA），标志着其正式步入了监管审批流程。

       BBM-H901注射液，作为信念医药独立研发并制造的首款旗舰级产品，同时也是中国首个针对遗传性疾病申请新药上市的基因治疗药物，其重要性不言而喻。这一历史性的突破，预示着BBM-H901或将开创先河，成为中国首个获批用于B型血友病治疗的重组腺相关病毒（AAV）基因疗法，为血友病患者带来全新的治疗希望，并预示着中国医药行业正逐步迈入基因疗法的新纪元。

       BBM-H901注射液，蕴含了信念医药团队的深厚智慧与不懈努力，它是一款采用优化后的人凝血因子Ⅸ（FIX）基因表达系统，封装于重组腺相关病毒载体中的创新基因治疗药物。这一产品的研发与申请上市，不仅彰显了信念医药在基因治疗领域的地位，也为中国乃至全球的生物医药产业树立了新的里程碑。

       一、血友病——碰不得的“玻璃人”

       血友病，作为一种具有显著遗传特性的出血障碍疾病，其遗传模式遵循X染色体连锁隐性遗传规律。依据遗传学上基因突变的差异性，血友病被细分为两大类型：血友病A，即凝血因子VIII（也称为抗血友病球蛋白A）缺乏症；以及血友病B，即以凝血因子IX缺乏为主要特征的疾病。在患者群体中，血友病A占据主导地位，占比约为80%至85%，而血友病B则占据剩余约15%至20%的份额。尤其值得注意的是，在男性群体中，两种疾病的发病率分别为血友病A约1/5000，血友病B则显著降低至约1/25000。

       血友病的核心症状在于患者难以控制的出血倾向，即便是轻微的碰撞或创伤也可能引发严重的出血事件。这一疾病主要侵扰男性群体，其临床表现多样，从自发性出血到轻度外伤、小型手术（诸如拔牙、扁桃体摘除术）后的持续出血均有涉及。病情的严重程度与凝血因子的缺乏程度紧密相关，轻度患者可能在经历较大创伤或手术后才显露出出血问题，而重度患者则可能遭遇无诱因的自发性出血，此类出血常见于关节、肌肉深层及内脏器官如胃肠、泌尿道甚至脑部，不仅带来剧烈疼痛，还可能引发长期残疾乃至威胁生命。

       追溯血友病的根源，其源于基因层面的异常变异。具体而言，血友病A患者是因X染色体上的F8基因发生突变所致，而血友病B则与F9基因的变异紧密相关。这些关键基因负责编码凝血过程中不可或缺的凝血因子，任何形式的突变都可能导致凝血因子结构或数量的异常，进而扰乱血液的凝固机制。在遗传模式上，血友病严格遵循X染色体连锁隐性遗传，意味着男性因仅拥有一条X染色体而更易受到影响，而女性则需从双亲处各继承一条致病变异的X染色体方能显现疾病状态。

       二 、关于BBM-H901

       BBM-H901注射液，作为信念医药精心研发的创新产品，其问世标志着我国在B型血友病治疗领域的重大突破。这款注射液的独特之处在于，它能通过静脉给药途径，将编码人凝血因子IX的基因有效送入B型血友病患者的体细胞中，实现基因的持续表达，显著提升并稳定保持患者的凝血因子IX水平，从而为成年患者构建起出血事件的预防性屏障。

       尤为值得一提的是，BBM-H901注射液的临床研究成果在2022年取得了国际认可，其研究报告相继在《柳叶刀-血液病学》及《新英格兰医学杂志》这两大世界顶级医学期刊上刊发，不仅彰显了研究的科学价值，也体现了国际医学界对该产品治疗潜力的广泛认可。同年，这一创新疗法更是被国家药品监督管理局药品审评中心高度评价，纳入“突破性治疗品种”名单，预示着其有望加速通过审批流程，尽早惠及更多患者。

       此外，在享有盛誉的第32届国际血栓与止血学会大会（ISTH）上，BBM-H901注射液的临床试验数据作为口头报告正式发布，进一步向全球展示了其在B型血友病治疗上的显著疗效与安全性，为全球血友病治疗领域注入了新的活力与希望。

       背景：

       本研究由中国医学科学院血液病医院发起，是一项单中心、单臂、探索性研究，旨在评估单次静脉输注BBM-H901注射液在中国B型血友病患者（FIX≤2%，年龄≥18岁）中的安全性和有效性。2019年10月至2021年1月，10例受试者成功入组并且完成BBM-H901注射液（5E12 vg/kg）的单次输注治疗。其治疗后截止最后1例受试者访视1年的数据已于2022年5月发表在《柳叶刀-血液病学》上。此次ISTH大会主要公布这10例受试者在BBM-H901注射液输注后，长期随访3.0-4.5年的安全性及疗效数据。

       结果：

       10例受试者随访3.0-4.5年，中位时间为176周（153-235周）。所有受试者最后一次随访FIX活性的平均值（±SD）为43.17 (±26.91) %（一期法Actin-FSL）。

       在接受BBM-H901注射液治疗后，各时间点平均FIX活性＞30%（一期法Actin-FSL）。

       长期随访3.0-4.5年期间，9例受试者FIX持续稳定较高表达，未发生出血事件，年化出血率（ABR）为0，且完全停止了外源性FIX产品的替代治疗。

       研究期间，无死亡、无严重不良事件、无血栓栓塞事件、无FⅨ抑制物阳性的不良事件发生，长期随访期间无转氨酶异常的不良事件发生。

       结论：

       本研究显示，BBM-H901注射液安全性良好，载体衍生的FIX活性水平长期持续稳定表达，并可显著降低出血事件，极大减少B型血友病患者对外源性FIX产品（凝血酶原复合物、凝血因子IX）替代治疗的需求。

       三、基因疗法现状与未来

       BioMarin的Roctavian，作为全球血友病A治疗领域的创新基因疗法，于2022年8月率先在欧盟市场取得了商业化许可，随后又在次年6月29日赢得了FDA的青睐，在美国成功上市。尽管外界，包括某些国际金融机构，曾预测其年度销售巅峰可达约22亿美元，且BioMarin内部对其2023年的销售目标设定为0.5亿至1.5亿美元，但现实数据却显示，Roctavian在当年的销售额仅为350万美元，这一成绩远低于先前的所有预计。

       另一方面，针对血友病B的全球首款基因疗法Hemgenix，已于2022年在美国通过FDA审核上市，其令人瞩目的标价——350万美元，一度将全球最昂贵药物的纪录拔高。不过，有观点提出，若该疗法能有效缓解病情，相较于某些血友病患者一生可能累积的1500万至2000万美元治疗及护理费用而言，其性价比依然显得颇为可观。2023年6月，随着CSL Behring与uniQure联合宣布，首位B型血友病患者接受了Hemgenix的治疗，这一疗法也正式开启了其商业化应用的新篇章。

       当前，无论是Roctavian还是Hemgenix，均处于其商业化征程的初期阶段，正积极寻求更广泛的市场覆盖。

       值得注意的是，2024年7月25日，辉瑞公司携其针对血友病B的基因疗法再传喜讯，继在加拿大与美国获得批准后，该疗法又在欧洲市场赢得了上市许可。同时，辉瑞还宣布了其在研的另一款针对血友病A的基因疗法——giroctocogene fitelparvovec的3期临床试验（即AFFINE研究）取得了重大成功。针对血友病A，AFFINE研究显示在预防中度至重度血友病A成人患者出血方面展现出了比传统替代预防疗法更为显著的疗效。此疗法由辉瑞与Sangamo Therapeutics共同研发，AFFINE试验的积极结果公布后，Sangamo Therapeutics股价在早盘即实现了高达124%的飙升，彰显了市场对这一突破性疗法的高度认可与期待。

       Giroctocogene fitelparvovec，作为一款前沿的基因治疗候选药物，集成了创新的AAV6病毒封装技术和经优化以去除B结构域的人类凝血因子FVIII基因。此疗法的核心愿景是通过单次治疗，赋予患者长期稳定生成FVIII的能力，进而有效预防出血事件，并大幅削减对传统静脉输注预防性治疗的依赖。该疗法已赢得美国FDA的快速通道认证、RMAT（再生医学先进疗法）标签以及孤儿药地位，同时在欧盟也获得了孤儿药认证。

       2024年7月26日，基因治疗领域再传佳音。欧洲药品管理局（EMA）正式授予Durveqtix（fidanacogene elaparvovec）有条件上市许可，该产品由辉瑞研制，是基于AAV载体的革命性基因疗法，专为中度至重度 血友病B且不受AAV Rh74血清型抗体影响的患者量身打造。值得一提的是，该疗法已在今年早些时候分别在加拿大和美国获得上市批准，其中美国FDA批准的商品名为Beqvez。

       在国内市场，BBM-H901正蓄势待发，有望成为我国首发的基因治疗药品，这一里程碑式的成就不仅标志着我国在基因治疗领域的重大突破，也为患者提供了更加多元化的治疗选择。