银河娱乐网站网址大全注册网站 第一款T细胞受体疗法获批，CAR-T必将攻克实体瘤？

       Adaptimmune Therapeutics的T细胞受体疗法（T cell receptor therapy，TCR）Tecelra（afamitresgene autoleucel，afami-cel）日前获得FDA的加速批准，成为了医药开发历史上值得关注的里程碑事件。

       Tecelra针对的适应症滑膜肉瘤是一种发生在人体软组织中的罕见癌症。Tecelra的里程碑成就表现在：1）T细胞受体疗法针对肿瘤学的成功；2）免疫疗法针罕见肉瘤（实体瘤）疾病；3）对于CAR-T攻克实体瘤提供重要指导作用。

       1、T细胞受体疗法

       下一代免疫疗法对抗肿瘤学的技术平台包括：自然杀伤细胞、肿瘤疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等，如今这个行列又加入了T细胞受体疗法（T cell receptor ，TCR疗法）。

       TCR在某些方面与已经呈现“大行其道”态势的CAR-T疗法具有类似性和关联性。但是CAR-T仍在上下求索的实体瘤却已经成为了TCR的阶下之囚。TCR的获批，证明了这种技术有可能聚集并侵入难以治疗的癌症，包括实体瘤。这给与了CAR-T开发者极大的希望，它们未来可以显著扩大对免疫疗法有反应的患者群体。

       免疫疗法利用免疫系统的力量来攻击癌细胞，TCR则专门增强免疫系统中的T 细胞。T细胞利用其表面受体检测它们遇到的物质是身体的一部分还是外来病原体，但癌细胞可能躲过这样的检测。针对这种问题，研究人员试图找到帮助T细胞受体识别癌细胞表面的蛋白质片段（抗原）的方法。如果受体识别出这些片段，那么T细胞就会将其目标识别为癌症并触发免疫反应。

       TCR 比CAR-T更进一步，可以通过结合那些也存在于细胞表面的蛋白质片段来识别细胞内癌症蛋白质，从而为它们提供更多的分子作为靶向。与CAR-T靶向的表面分子相比，这些抗原更有可能是癌细胞独有的，这就意味着TCR疗法脱靶的风险更小。除此之外，相对于CAR-T来说，TCR被耗竭的可能性就较低，这就为它们直捣癌细胞黄龙提供了便利，比CAR-T发起更系统性的免疫攻击。科学家们并不完全了解这种现象背后的机制，但认为与细胞外部的蛋白质片段很少有关。

       癌症免疫疗法的领袖一直在探索TCR疗法，包括CAR-T先驱Kite（被吉利德收购）和Juno（被Celgene收购）。然而在Tecelra获批之前，这些TCR努力都没有获得修成正果。

       2、Tecelra针对实体瘤获得成功

       Adaptimmune在一系列癌症中进行了临床试验，包括卵巢癌、头颈癌和肉瘤，最终在16年的努力之后针对滑膜肉瘤获得成功，得到了FDA的加速批准，并且成为Adaptimmune的获批资产。Tecelra也是十多年来滑膜肉瘤的第一个新疗法。

       与CAR-T一样，TCR每种治疗方法都是个性化的，需要从患者身体中提取T细胞，并对其进行工程设计，使其表达所需的受体，然后重新输注入患者体内，这同样是一个复杂的制造过程，并意味着高昂的标签价格。 一次性疗法Tecelra 的标价为 72.7万美元。Tecelra也因此创造了美国所有癌症细胞疗法中最昂贵的单剂量标价纪录。Adaptimmune认为，身披细胞疗法和孤儿药两项属性，Tecelra价格可谓合理。Adaptimmune需要四到六周的时间才能为每位患者定制治疗。分析师预测，Tecelra峰值销售额将超过1.7亿美元。

       肉瘤是一种罕见的癌症，据估计，美国每年有 1000 至 1300 人被诊断出患有滑膜肉瘤。这种癌症经常在人们 20 到40岁之间发作。滑膜肉瘤目前主要通过手术、放疗和化疗进行治疗。一旦癌症扩散（常见于肺部），通常将无法治愈。虽然近年来科学家们在用免疫疗法治疗不同的癌症方面取得了长足的进步，但将它们应用于肉瘤却一直是横亘在人们面前的艰巨挑战。肉瘤是骨骼和软组织的肿瘤，滑膜肉瘤尤其被认为是“免疫惰性”的，这意味着没有很多免疫细胞在这些肿瘤部位周围存在，导致了此类肿瘤细胞可以“有恃无恐”地增长。“检查点抑制剂并没有对这种肿瘤细胞产生有效的影响。

       TCR为扭转这一困局提供了希望。肿瘤细胞的一些蛋白质片段能够反映出细胞内的一些蛋白质。TCR的机制是获取患者自身的T细胞，并赋予它们识别这些蛋白质片段（抗原）的能力，作为癌症标志物，然后将细胞递送至肿瘤部位。在Tecelra的关键试验招募了已经接受过至少一种化疗的患者，大约43%接受治疗的患者看到了反应，反应持续时间中位数约为6个月，他们的肿瘤缩小。这比在后期治疗中使用的化学疗法的反应率要高得多，而且afami-cel也显示出更长的反应持久性。

       入组患者肿瘤细胞高度表达MAGE-A4蛋白。Adaptimmune表示，大约30%的滑膜肉瘤患者符合此项要求，意味着每年可接受400名患者。美国癌症协会估计，今年美国将有13590人被诊断出患有软组织癌，使其成为最罕见的肿瘤类型之一。根据估算，这些肿瘤中约有 5% 至 10% 是滑膜肉瘤，这些肉瘤具有侵袭性。Adaptimmune的 数据显示，转移性疾病患者的中位五年生存率约为 20%。

       Adaptimmune获得的是FDA的加速批准，这意味着他们必须在正在进行的上市后验证性研究中确认这些益处，以最终获得全面批准。Adaptimmune预计将在明年提交这些结果。无论如何，Tecelra的获批标志着细胞治疗领域又向前迈进了一步。此前FDA已经批准了六种针对癌症的CAR-T疗法，并在今年首次批准了另一种TIC (肿瘤浸润淋巴细胞) 免疫细胞疗法Amtagvi，针对黑色素瘤。Adaptimmune将Tecelra视为在其软组织癌领域开展更大业务战略的第一步。第二种疗法lete-cel可能会在明年提交给监管机构，用于治疗两种类型的肉瘤。Adaptimmune估计，这两种疗法加起来可以在美国的年销售额达到4亿美元的峰值。

       除了已获得批准的滑膜肉瘤之外，Tecelra还针对一系列肿瘤进行研究，包括尿路上皮癌（膀胱）、黑色素瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌 （NSCLC）、食管、胃、滑膜肉瘤、粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 （MRCLS）、头颈部癌等。

       同CAR-T疗法一样，Tecelra也带有一个黑框警告。接受 Tecelra 治疗的患者可能会出现细胞因子释放综合征 （CRS），这是一种危险的侵袭性免疫系统反应，包括可能危及生命的反应。在临床试验期间，在给药Tecelra后观察到CRS。

       3、TCR疗法对于CAR-T的影响

       TCR 寻找细胞内靶标，而不仅仅是细胞表面的靶标。从理论上讲，这一特征应该帮助他们达到CAR-T难以治疗的实体瘤。Tecelra的批准证明了这一点，标志着工程细胞疗法首次被FDA批准用于实体瘤。（Iovance Biotherapeutics最近批准的黑色素瘤疗法Amtagvi不依赖于与Tecelra相同的基因工程）。

图1. 针对血癌和实体瘤的CAR-T研究数量逐年走势图（左），以及血癌和实体瘤CAR-T疗法数量最多的五类适应症（右）。（图片来源：Citeline, IQVIA）

       虽然CAR-T疗法在获批数量上远远领先于TCR，但一直在努力寻求实体瘤方面的突破。获得FDA批准的CAT-T均针对血液癌，包括如B细胞淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤。

       CAR-T疗法在实体瘤领域受挫的原因主要体现在以下三个方面：

       ·靶向肿瘤抗原和肿瘤异质性：虽然血癌中存在靶点异质性，但这些疾病更常倾向于表达单个标志物（B细胞标志物CD19）。实体瘤更常具有肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen， TAA），在肿瘤本身上高度表达，但在正常组织中也有较低水平的表达。此外，实体瘤在肿瘤类型（原发性与转移性）和患有相同癌症的患者之间表现出TAA异质性。因此设计出一款在实体瘤中靶向理想靶抗原的CAR-T细胞非常困难。

       ·肿瘤浸润：确定理想的靶抗原是第一部分，一旦找到靶抗原，CAR-T细胞必须成功到达所需位点并浸润肿瘤。CAR-T细胞用于全身给药治疗血液系统恶性肿瘤，因此很容易接触到靶点。相比之下，实体瘤CAR-T疗法必须克服几个阻碍CAR-T细胞穿透和归巢的障碍，例如肿瘤基质和异常脉管系统。

       ·肿瘤微环境 （TME）：一旦CAR-T细胞侵入内皮屏障，它必须继续存活并在险恶的肿瘤微环境中持续存在。TME给CAR-T治疗带来了无数障碍，包括由抑制性细胞类型和髓源性抑制细胞组成的肿瘤基质等。此外，成人实体瘤和儿童实体瘤之间 TME 的组成存在差异，在开发治疗方法时可能需要特别考虑。

       虽然TCR疗法与CAR-T存在一些区别，但双方之间无疑存在关联性。在血液癌方面取得了重要突破之后，CAR-T疗法明显转攻实体瘤，从历史上看，超过 70% 的CAR-T试验都是针对血液癌症的，然而，越来越多的 CAR-T 试验针对实体瘤。2023 年试验开始数量的CAR-T中有44%针对实体瘤，高于 2019 年的 26%（图1）。CAR-T在实体瘤研究中仅占比20%，但针对实体瘤的 CAR-T 越来越多地涉及难以治疗的癌症，包括胃癌和胰腺癌。

       Tecelra的成功无疑会为CAR-T的实体瘤研究提供宝贵的借鉴和思路，相信针对实体瘤的CAR-T疗法批准即将到来。

       Ref.

       Fidler, B. First-of-its-kind cell therapy approved by FDA for rare soft tissue cancer. Biopharma Dive. 02. 08. 2024.

       Joseph, A. Seeking to unleash immunotherapies on solid tumors, biotech homes in on cell receptors. STAT. 09. 07. 2018.

       Joseph, A. FDA approves innovative T cell immunotherapy for rare soft-tissue cancer. STAT. 02. 08. 2024.

       Global Oncology Trends 2024. Outlook to 2028. IQVIA. May 2024.

       Guzman, G. et al. CAR-T Therapies in Solid Tumors: Opportunities and Challenges. Curr Oncol Rep. 2023 May; 25(5):479-489. doi: 10.1007/s11912-023-01380-x.