医药领域内的投资热点经常会呈现朝生暮死的状况，今天的热点就可能在明天成为弃子，“兰芷变而不芬兮，荃蕙化而为茅”的现象并不罕见。然而作为一个近几年来长盛不衰的投资热点， ADC 的交易却表现出了一以贯之、止于至善的趋势，这成为了医药开发和投资领域的重要看点，而中国企业的身影也越来越多地出现在了这个“热点图”中。

  1.ADC交易保持持续火热

       2023 年，ADC 市场规模超过 100 亿美元，这一势头持续到了2024 年，几项战略交易和强大的候选药物渠道为此提供了背书。2023 年四大并购交易中有两笔是大型制药公司收购 ADC 公司：辉瑞公司于 3 月以 430 亿美元收购 Seagen 公司，以及艾伯维 11 月以 101 亿美元收购 ImmunoGen, Inc.。

       Grand View Research预测，ADC的市场价值到 2028 年将达到近 300 亿美元。ADC 市场正处于快速增长的轨道上，这种扩张主要是由全球癌症发病率不断上升以及对靶向疗法的需求不断增长推动的，ADC疗法与传统疗法相比疗效更高、副作用更少，其中用于乳腺癌治疗的Enhertu是ADC药物的翘楚。

       ADC市场不断扩展的背后，是投资和战略合作的积极跟进。大型制药公司越来越多地与生物技术公司合作，利用尖端技术并加快下一代 ADC 的开发，这些联盟不仅促进了创新，而且还提高了 ADC 产品的可扩展性和商业可行性。由于 ADC 处于临床开发的各个阶段，预计未来几年会有源源不断的新批准涌现。针对非霍奇金淋巴瘤和卵巢癌等多种癌症类型的新型 ADC 的临床试验成功表明 ADC 的治疗范围正在扩大，而不断实现的ADC交易则为这个领域的突飞猛进提供了源头活水（图1）。

       图1. 涉及ADC的交易数量走势图。（图片来源：Pharmaceutical Technology）

       2023 年末涌现了大量以 ADC 为重点的交易。去年第四季度，授权合作交易多达 108 笔，价值 630 亿美元。其中超过 300 亿美元涉及 ADC 交易，包括默沙东与第一三共签署了一项价值高达 220 亿美元的协议，开发三种 ADC 候选药物；百时美施贵宝与 SystImmune 签署了一项价值高达 84 亿美元的协议，共同开发和共同销售 BLBO1D1，以及AbbVie 11 月以 100 亿美元现金收购 ADC 开发商ImmunoGen。

 2.2024年ADC交易

       2024年前三个季度，ADC交易继续保持高涨的行情。尽管没有出现默沙东收购Seagen那样的大手笔，但2024年的重要ADC交易中有多笔涉及到中国生物科技和制药公司。

· 强生收购Ambrx

       强生在今年年初宣布以每股 28 美元的价格收购 Ambrx，总价约为 20 亿美元，这一数字比 Ambrx 2024 年 1 月 5 日的收盘价高出约 105%。强生计划与 Ambrx合作，加速 ARX517 治疗晚期前列腺癌的 1/2 期 APEX-01 研究，同时推出一系列新产品候选药物。

· Genmab收购ProfoundBio

       丹麦制药公司Genmab 于今年4 月宣布，以 18 亿美元现金收购私营生物技术公司 ProfoundBio。后者的总部位于西雅图，开发治疗卵巢癌和子宫内膜癌的药物。此次收购使 Genmab 能够使用 ProfoundBio 的 ADC 产品组合，其中三种目前正在进行临床试验。这笔交易将促进Genmab通过下一代ADC疗法深化其癌症产品线，加速开发针对癌症患者的创新、差异化抗体疗法。

       ProfoundBio 最成熟的候选药物是 rinatabart sesutecan (Rina-S)，是一种潜在的best-in-class ADC，其作用机制是靶向叶酸受体 α (FRα)，该受体通常在多种实体瘤中过度表达。Rina-S 携带拓扑异构酶 I 抑制剂 exatecan 作为其毒性载荷。Rina-S 目前正处于 I/II 期临床试验的第二阶段，评估其对卵巢癌和其他 FRα 表达癌症的治疗潜力。2024 年 1 月 Rina-S 获得 FDA 的快速通道资格，用于治疗 FRα 表达的高级别浆液性或子宫内膜样铂耐药性卵巢癌。Genmab 还将获得 ProfoundBio 的其他管线资产，包括针对 CD70 的 PRO1106（正在开发用于肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌）以及针对 PTK7的 PRO1107（正在评估用于实体瘤）。

 · Ipsen/Sutro Biopharma合作协议

       同样在 今年4 月初，Ipsen 和 Sutro Biopharma 公开了一项价值 9 亿美元的交易，Ipsen以此获得 Sutro 的 STRO-003 的全球开发和商业化权利。Sutro 的 STRO-003 ADC候选药物，靶向 ROR1 肿瘤抗原。该抗原已知在许多不同类型的癌症中过度表达，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤，目前正处于临床前开发的最后阶段。这是 Ipsen 产品组合中的首 个 ADC 候选药物，该公司将负责将该产品转移到 I 期临床试验，包括提交IND申请。

       这笔交易不是 Sutro 第一次与大型生物制药公司合作。2022 年 6 月，安斯泰来和 Sutro 建立了全球合作关系，发现和开发新的免疫刺激 ADC，并向Sutro预付了 9000 万美元。

· Biotheus/Hansoh合作协议

       今年3 月，总部位于广东的专注于开发肿瘤和炎症疾病治疗药物的Biotheus（普米斯生物技术） 和 总部位于江苏的Hansoh Pharmaceutical Group （翰森制药）宣布将合作扩展到 ADC 领域。这两家公司之间的合作涉及 50 亿元人民币（6.948 亿美元）的预付款和可能向 Biotheus 支付的款项。 Biotheus 将授予 Hansoh 使用其 I 期抗体 PM1080/HS-20117 开发 ADC 疗法的许可。

 · 默克收购Abceutics

       今年4月，默沙东以2.08 亿美元收购了生物技术初创公司 Abceutics。Abceutics Inc. 是一家初创的临床前生物制药公司，由布法罗大学的实验室分拆而来，该公司的核心技术载荷结合选择性增强剂 (PBSE，payload-binding selectivity enhancers) 可降低与 ADC副作用风险。PBSE可以结合和中和游离的（即未能准确作用的）载荷分子，从而减少这些分子对健康细胞的影响，提高治疗的选择性和安全性。

· Biocytogen 硕果累累

       总部位于北京的Biocytogen （百奥赛图）是一家主要处于临床前阶段的公司，今年已达成四项ADC 交易，包括 1 月份与 Radiance Biopharma 和 3 月份与 ABL Bio Corp. 达成的双特异性 ADC 的合作伙伴关系。

       Biocytogen 的一项临床资产是其 CTLA-4 靶向抗体 YH001，该药物正处于肉瘤 I/II 期。Biocytogen 还拥有一项IND申请，正在接受FDA的审查，用于其主要内部项目 YH008，这是一种针对 PD-1xCD40 的双特异性抗体，将在实体瘤中进行研究。

       2024年7月16日，Biocytogen授予SOTIO Biotech a.s.（一家位于布拉格的生物技术公司）多个全人源双特异性抗体的使用许可，这些抗体是通过Biocytogen公司专有的RenLite平台生成的。SOTIO计划利用这些抗体来开发针对实体肿瘤的下一代ADC。根据该协议，Biocytogen 将获得高达 3.255 亿美元的前期现金和潜在开发和商业里程碑费用，外加按产品计算的销售特许权使用费。SOTIO 将负责 ADC 的非临床和临床开发、制造和商业化。

       随后，7 月 31 日，Biocytogen 和总部位于旧金山的生物科技公司IDEAYA Biosciences, Inc. 宣布了一项涵盖 B7H3/PTK7 靶向双特异性 ADC 计划的选择权和许可协议。IDEAYA Biosciences将能够选择获得全球独家权利 来开发和商业化该候选药物。这款ADC含有拓扑异构酶 I 抑制剂作为其有效载荷。Biocytogen 将获得一笔预付费用和一笔潜在的期权行使费，以及潜在的开发、监管和商业里程碑付款，总额可能达到 4.065 亿美元。

       合作双方还表示，他们将在2024年下半年选出一个开发候选药物。这个候选药物主要将被开发为单一疗法，并且还会与IDEAYA公司管线中的多个项目联合使用，这些项目都是针对DNA损伤修复（DDR）相关的治疗方法，其中包括PARG抑制剂IDE161。

· Alphamab/ArriVent合作协议

       6 月 5 日，总部位于北京的 Alphamab Oncology （康宁杰瑞生物制药）和费城的生物技术公司 ArriVent Biopharma, Inc. 启动了一项ADC 交易，涉及发现、开发和商业化新型癌症 ADC 疗法。

       这项合作伙伴关系将利用 Alphamab 专有的连接体有效载荷平台和糖基结合技术来识别新型 ADC。ArriVent 将获得在全球范围内开发和商业化所得候选药物的独家权利，但 Alphamab 将保留大中华区的权利。康宁杰瑞可以获得高达 6.155 亿美元的前期现金和监管、开发和销售里程碑费用以及销售特许权使用费。

 · MabCare 授权Day One

       总部位于上海的MabCare Therapeutics今年6月18日也授权了澳大利亚Day One Biopharmaceuticals开发、制造和商业化MTX-13 的全球独家权利（大中华区除外），MTX-13 是一种针对蛋白酪氨酸激酶 7 (PTK7) 的新型 ADC。

       4 月，FDA 批准了 MTX-13 （现为 DAY301）的IND申请。MTX-13 靶向的PTK7 在多种成人癌症中过度表达，包括食道癌、卵巢癌、肺癌和子宫内膜癌，以及神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤等儿童癌症。这种激酶在正常组织或器官中的表达有限，使其成为治疗开发的一个有吸引力的靶点。根据协议，MabCare 将获得 5500 万美元的预付款，并可额外获得 11.52 亿美元的开发、监管和商业里程碑，外加净销售特许权使用费。

   · Multitude/ADCendo许可协议

       丹麦的ADCendo ApS 8月20日与美国Multitude Therapeutics 达成了一项许可协议，该协议授予Multitude Therapeutics在全球（大中华区除外）开发和销售ADCE-T02的权利。

       ADCE-T02是一种处于临床前阶段的ADC候选药，它以组织因子（TF）为靶点，预计将在2024年第四季度在澳大利亚进入临床I期开发，并计划向FDA提交IND。

       根据8月20日达成的协议，Multitude公司将获得一笔未公开数额的预付款。协议中的总金额，包括开发、监管和商业里程碑付款，可能超过10亿美元，此外，Multitude还有望从销售中获得销售分成。

       靶向TF的ADC能够在治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、食道癌、头颈癌、膀胱癌以及某些胃肠道癌症中提供治疗优势，因为这些肿瘤类型中TF的表达量很高，而在正常健康组织中则表达较低。

 3.ADC未来展望

       ADC交易的持续走高是有迹可循的，在今年 5 月 31 日至 6 月 4 日举行的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上，ADC表现出了“日日新”的创新能力。ASCO重点介绍了重磅 ADC 的数据，例如辉瑞的 Adcetris (brentuximab vedotin)、吉利德的 Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy) 和第一三共/阿斯利康的 Enhertu (trastuzumab deruxtecan)。很多III期临床试验给出了新的靶点和不错的结果。根据 GlobalData 的数据，目前有 12 种 ADC 已获FDA 批准用于治疗各种癌症，而 53 种 ADC 正在进行 II 期和 III 期研究。

       自从首 款ADC Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）上市以来，ADC 技术得到了极大改进，研究人员改善了新 ADC 疗法的药物抗体比 (DAR)。从每个抗体分子提供一分子药物有效载荷跨越到八个分子药物有效载荷。适应症方面，ADC的潜在应用领域也从传统的肿瘤学得到了极大的扩展。例如瑞士生物技术公司 AC Immune 正在开发 morADC，它可以实现单靶向或双靶向策略。目前针对对于中枢神经系统进行开发，靶向和破坏β淀粉样蛋白、Tau 或α-突触核蛋白（a-syn）等病理蛋白质。这可以将ADC的管理范围从肿瘤学扩展到中枢神经系统疾病，为诸如阿尔茨海默病和帕金森病的广大患者带去更多的治疗选择。

       展望未来，ADC继续的创新活动将可能围绕以下方面展开：

     · 靶点多样化

       扩大靶点范围：传统的ADC多靶向实体瘤中高表达的抗原，但随着对癌症生物学理解的深入，新的靶点不断被发现，如靶向肿瘤微环境、免疫检查点、或者特定的细胞内分子等。

       血液系统肿瘤的靶点：除了实体瘤，针对血液系统恶性肿瘤的靶点也在不断探索，这将为ADC在血液瘤领域的应用提供新的机会。

   · 载荷药物改进

       新型细胞毒素：研发更有效、更选择性的细胞毒素，以提高ADC的杀伤力并减少对正常细胞的毒性。目前使用的毒素如Auristatin、Maytansinoid等，未来可能会有更多毒性更强、更稳定的毒素加入。

       多功能载药物质：开发具有不同作用机制的多功能药物，如结合免疫调节剂、放 射性同位素或核酸类药物的ADC，以实现多重抗癌效果。

 · 链接子技术的创新

       可控释放链接子：设计更加稳定但在肿瘤微环境中特异性降解的链接子，以确保药物只在目标细胞中释放，减少全身毒性。

       免疫响应型链接子：开发能够响应免疫环境变化而释放药物的链接子，进一步提高治疗的精确性。

· 多靶点和双特异性ADC

       双特异性抗体：利用双特异性抗体技术，设计能够同时靶向两个不同抗原的ADC，提高肿瘤靶向的准确性，并可能克服单一靶点抗药性问题。

       多靶点ADC：研发能识别多重靶点的ADC，针对异质性较强的肿瘤，如实体瘤中不同区域表达不同抗原的情况。

· 与其他疗法的组合使用

       免疫疗法：与免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等联合使用，通过多机制攻击肿瘤，增强治疗效果。

       放疗或化疗：与传统放疗、化疗结合，增强肿瘤细胞杀伤并可能减轻各自的副作用。

· 精准医学与个性化治疗

       生物标志物：利用基因组学、蛋白质组学等技术，开发能够预测ADC疗效和耐受性的生物标志物，以便更好地筛选患者，实现精准治疗。

       个性化ADC设计：基于患者的具体病理特点，设计个性化的ADC治疗方案，进一步提高疗效。

· 降低成本与提高生产效率

       生产工艺优化：改进ADC生产的生物技术流程，降低生产成本，提升生产效率，使得ADC能够以更低的价格进入市场，扩大患者可及性。

       新型表达系统：探索新的抗体生产表达系统，以提高产量和产品质量。

     · 应用领域的扩展

       非肿瘤领域：研究将ADC技术应用于非肿瘤疾病，如自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病、传染病等，通过靶向特定病理细胞实现治疗。

       跨越血脑屏障：探索能穿越血脑屏障的ADC，用于治疗中枢神经系统肿瘤和其他脑部疾病。

       ADC的交易活动在过去几年中迅速增长，未来这一趋势有望持续并进一步加速。

       随着ADC技术的不断进步，交易的数量和规模预计将继续增加。越来越多的制药公司和生物技术公司认识到ADC的潜力，正在积极寻求合作和许可协议。这些合作不仅限于ADC药物的开发，还包括平台技术的共享和改进。大型制药公司通常通过与初创公司或专注于ADC研发的生物技术公司达成协议，获得新的靶点和技术，拓展其产品线。

       对于开发ADC的生物技术公司来说，ADC项目的成功能够大幅提升其市场价值，吸引大型制药公司的收购兴趣。收购不仅可以帮助大公司快速扩展其在ADC领域的布局，还可以通过整合资源加快药物的开发进程。

       随着ADC技术的成熟和商业潜力的显现，越来越多的交易将涉及巨额的预付款、里程碑付款和销售分成。这些交易条款将反映出ADC药物在市场上的高期望值和潜在的商业成功。同时，合作模式也可能更加多样化，包括跨国公司之间的合作、多方参与的联合开发项目，以及针对特定市场（如中国或其他新兴市场）的区域性合作。

       随着精准医学的发展， ADC 的开发将更加个性化和靶向化，这可能推动更多基于特定患者群体或疾病亚型的定制化ADC交易。生物标志物的发现和应用将进一步推动这种趋势，使得公司能够开发针对特定癌症类型或患者的ADC药物，并在交易中强调这些精准治疗的潜力。

       无论是通过合作、许可还是收购，ADC都将在未来几年成为制药行业交易的一个重要驱动力。

Ref.

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